皮肌炎的確切病因尚不夠清楚， 可能為病毒感染， 機體免疫異常對自我的異常識別以及血管病變， 三者亦可能有相互聯繫， 例如橫紋肌纖維的慢病毒感染可導致肌纖維抗原性的改變， 被免疫系統誤認為"異已"， 從而產生血管炎而發生本病。
1、病毒感染是主要的皮肌炎的病因， 因在皮肌炎患者肌細胞中曾出現過CoxsakieA2病毒， 也見到粘病毒、細小病毒的包涵體。 但迄今尚無以病毒為感染源的流行病學根據。
2、惡性腫瘤毒素也可能是皮肌炎的病因。 患皮肌炎的成年及老年患者， 常併發內臟的惡性腫瘤， 二者的出現先後不一，
3、機體免疫功能紊亂同樣是會導致皮肌炎的病因。 皮肌炎常伴有其它結締組織病。 對皮質激素或其它免疫抑制劑治療有效。
有人認本病與SLE和硬皮病等有許多共同的臨床和免疫學異常， 如部分病例可找到LE細胞、抗核抗體和類風濕因數檢測陽性， 用螢光抗體技術在表皮基底膜、血管壁可見免疫球蛋白沉積， 且血清中發現有抗多發性肌炎抗原-1和抗肌凝蛋白抗體， 故提出自身免疫疾病學說， 又如在伴發惡性腫瘤患者， 腫瘤的切除可使本病症狀緩解， 用患者腫瘤提出液做皮內試驗呈現陽性反應， 且被動轉移試驗亦為陽性。
