首選磺胺類， 最常用的是複方新諾明， 每次4片， 每日2次， 至少7天， 以3周為宜。 磺胺類藥物對緩解疼痛和促進癒合常可迅速奏效。 若軟下疳與梅毒共存時， 不需進行驅梅治療。 對磺胺類藥物忌用或耐藥者可服用四環素或紅黴素500mg， 每日4次， 共7～20天；羅紅黴素150mg， 每日2次， 共服20天；羥氨苄青黴素500mg， 棒酸125mg， 每日3次， 共7天；環丙氟呱酸500mg， 每日1～2次， 共3天；頭孢三嗪也可使用， 劑量為250mg， 肌注1次即可；或用壯觀黴素2g， 1次肌注。
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