黑色素細胞瘤可由表皮黑色素細胞, 痣細胞或真皮成黑色素細胞組成。 腫瘤起源于外胚葉的神經脊, 黑色素細胞位於表皮層與基底細胞間排列, 細胞產生色素後, 通過樹狀突將黑色素顆粒輸送到基底細胞和毛髮內。 大多數惡性黑色素瘤的發生, 是由於黑色素痣受到反復的摩擦、抓起和損傷而引起惡變, 不適當的挖除和藥物腐蝕等, 可使良性黑色素痣轉化成惡性黑色素瘤。 孕期或生育年齡的婦女會使惡性黑色素瘤發展迅速, 提示疾病與內分泌有關。
從年齡上看, 多發生在中老年人, 很少數發生在青春期前。
中醫認為:惡性黑色素瘤發生由於風邪搏於血氣, 變化所生;或脈絡之血, 滯于衛分, 陽氣束結而成;腎中濁氣混于陽, 陽氣收束所致, 和血凝氣滯等因素有關。