最近, 基於CHB患者HBV特異性CTL細胞功能損害特點研發的T細胞受體(TCR)導向的T細胞治療和TCR樣抗體治療, 可能會成為治療CHB新的干預手段。
干擾素治療的意義
一般認為第一階段變化主要通過抗病毒藥物實現, 而第二、第三階段變化, 除了抗病毒藥物繼續抑制病毒複製外, 機體免疫應答承擔了進一步清除病毒抗原和共價閉合環狀DNA(cccDNA)的重任。
干擾素具有直接抑制病毒和免疫調節雙重作用, 其中免疫調節所獲得的病毒持久控制是干擾素療效維持的關鍵因素, 這與干擾素治療後長期應答率和HBeAg、HBsAg血清學轉換率優於核苷類似物有關。
免疫調節治療是臨床痊癒的新希望
目前正在進行研究的CHB免疫治療技術包括細胞因數誘導的殺傷細胞(CIK細胞)、HBV抗原啟動的DC疫苗、細胞毒T淋巴細胞(CTL)、HBV多肽疫苗及免疫複合物疫苗等, 但大多數還處於臨床前研究和臨床試驗階段。
我們也對HBV抗原啟動的DC疫苗及自體CIK過繼回輸療法進行了深入的臨床研究, 發現這些方法聯合抗病毒治療有可能提高療效。
須指出的是, 這些治療方案的臨床療效需要大規模臨床研究確認, 特別是需要對免疫調節治療的時機、療程及如何與抗病毒藥物聯合應用才能產生最佳效能等問題進行深入研究。
綜合治療的“爬坡”假說
根據目前的研究結果和臨床觀察到的現象, CHB抗病毒治療須跨越三座“大山”才有可能使患者恢復健康。
這三座“大山”是:(1)病毒持續存在(病毒持續複製, 存在大量病毒抗原和cccDNA), (2)肝臟病理學異常(肝臟炎症、壞死、纖維化等), (3)機體抗HBV免疫應答低下(機體固有和特異性免疫損傷及肝臟免疫耐受增強, 圖1a)。
基於上述原理, 我們提出了CHB治療的“爬坡假說”, 即應首先進行最基本的抗病毒治療, 有效抑制HBV DNA複製和抗原合成, 為機體免疫功能的恢復 “減壓”, 同時進行保護肝臟治療, 阻斷肝臟炎症反應和纖維化進程。
僅抑制病毒複製似乎仍無法恢復受損的免疫系統, 須借助外力進一步提高機體抗病毒免疫功能,
(1) 足夠的抗病毒治療聯合輔助免疫調節治療可能有助於跨越這道“鴻溝”, 部分患者表現為血清HBsAg轉換, 預示著這部分患者達到了“康復”。
(2)與健康人(高高在上者)相比, CHB患者(坐在輪椅上)存在病毒持續複製、肝臟病理學異常和機體抗HBV免疫應答水準低下三種改變, 這是影響CHB患者康復的“三大難題”。
(3)臨床上的有效治療是將“三座大山”推倒, 使之改變為“斜坡”, 為患者建立一種“無障礙”上升通道。 但抗病毒療效通常只表現為病毒複製完全被抑制, 肝功能恢復正常,