紅斑狼瘡的病因可能在遺傳素質的基礎上， 由於某些內外因素的作用， 如感染、紫外線、藥物等使機體免疫調節功能發生紊亂， 破壞了免受性， 導致機體對自身組織產生免疫反應， 造成組織損傷和生理功能障礙。
遺傳因素
患者家族中系統性紅斑狼瘡（SLE）發病率明顯升高， 有人報導一家族中發現7 例。 筆者遇到1例SLE女性患者， 其父患DLE。 一般人發病率為0.05%， 患者直系親屬為1%～5％， 同卵雙生兒之間SLE 發病的一致率高達69％， 異卵雙生兒僅為1.5%。 有人認為SLE患者家系中存在著DNA修復缺陷， 超氧化物歧化酶水準的降低， 在SLE發生中可起重要作用。
病毒感染
動物模型證明SLE的發病似與C型RNA病毒有密切關係。 同時患者血清中有多種抗病毒抗體， 包括抗麻疹病毒、副流感病毒I、Ⅱ型、EB病毒、風疹和粘病毒抗體。 患者血清中尚有抗dsDNA 和ANA抗體， 前者通常只有在具有病毒感染的組織中才能找到， 上述一些發現認為SLE的發病與某些病毒持續而緩慢的感染有關。
藥物
藥物可使有潛在LE的患者激化， 並使免疫原性增強。 引起LE的藥物有：肼苯噠嗪、普魯卡因醯胺、甲基多巴、利血平、苯妥英鈉、青黴素、灰黃黴素、磺胺類藥、異煙肼、氯丙嗪、口服避孕藥、D-青黴胺等。
（四)物理因素
從LE的發病情況可以看出外因常常起著誘發作用。 紫外線是常見的外因， 在多達2/3的病例中， 紫外線起著誘發皮損或使之加重的作用。
與雌激素的關係
生育年齡的女性與男性之比為15：1， 在年齡較大的女性仍為男性的2倍。 故認為雌激素與本病發生有關。
