關於系統性紅斑狼瘡的病因和發病機理迄今尚未明瞭， 一般認為是多因素的， 主要涉及遺傳、感染、性激素， 其中遺傳因素十分重要， 其近親發病率高達5%～10%， 且與組織相容性抗原的DRW2、DRW3密切相關。 此外環境因素也很重要， 紫外線能激發病情發作， 內分泌的影響能解釋女性發病率高的原因， 同時雌激素水準會影響抗體的產生和免疫複合物的消除。
根據目前流行的學說可歸納為以下幾方面：
1.慢性病毒感染：在狼瘡性腎小球腎炎患者活檢腎組織內皮細胞中觀察到了包涵體， 在系統性紅斑狼瘡患者， 可見對麻疹病毒、風疹病毒的抗體滴度增高，
2. 內分泌因素：系統性紅斑狼瘡好發于女青年， 且多發在生育年齡， 兒童和老年的SLE發生並不明顯。
3.遺傳因素：文獻報導， 一個家庭內可以有數個成員同時發病， 多者一家有7個成員發生SLE， 有的連續三代患SLE， 四代連續高球蛋白血症， 也有發生于同卵雙生者。 HLA分型證明33%患者為HLA-B8， 30％為HLA-BW15， DLE轉為SLE的婦女有HLA-B8者居多。 有報導對患者健康親屬測定血清ANA， 其陽性率比一般人為高， 血清高球蛋白缺陷。 因此， 研究者們各自從家族群體、孿生研究、人種比較、血型和組織相容性類型、具相似人類動物的實驗性飼養等方面進行研究， 均證明SLE的發生中遺傳因素是重要的。
4.藥物因素：致病藥物可能有普魯卡因胺、肼苯達嗪、口服避孕藥、苯妥英鈉、保泰松、三甲雙酮、青黴素、利血平、磺胺、對氨基水楊酸、異煙肼、甲基多巴、灰黃黴素、鏈黴素、青黴胺等。
5.物理因素：紫外線照射可使照射處皮膚細胞核中的DNA變化， 有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害， 抗核因數得以進入細胞內， 與細胞核發生作用， 產生皮膚損害。 約1/3的SLE患者對日光敏感。 寒冷和強烈電光照射亦可誘發或加重本病， 有些局限性DLE經曝曬後可演變為SLE， 由慢性型演變為急性型。
