一、遺傳易感性
近來研究發現DN有家庭聚集現象， 在1-DM， 有關文獻報導［1］則更多。 無論是在1-DM或2-DM患者， 如果先證病例併發DN， 他的兄弟姐妹患DM後DN的發生率要明顯增高［2， 3］。 即使血糖控制很差， 1-DM患者僅有35%最終發展為終末期DN［4］。 雖然已經證明嚴格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明顯改善或預防DN， 但亦不能完全防止DN的發生與發展［5］。 因此， 目前已經有線索提示DN具有遺傳易感性。
1 易感模式
目前推測DN的易感模式有3種［1］：(1)主要基因效應(major gene effect)， 指由於某一種主要基因多態性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而發生DN。 (2)平均基因效應(moderate gene effects)，
2 易感基因
已經有許多作者在尋找DN的易感基因， 而且亦發現了幾個可能的候選基因，
尋找DN易感基因在1-DM研究得較多， 多數研究［6］均證明血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype-1 receptor， AT1R)的基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高於無合併DN的患者， 認為它可能發揮主要基因效應。 至於血管緊張素原(angiotensinogen， AGT)基因及血管緊張素轉化酶(angiotensin-converting enzyme， ACE)基因多態性(或突變)與DN的關係尚未得出一致的結論。 在研究主要基因效應及微小基因效應方面， 傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test,TDT)較病例對照研究具有很高的特異性。 有人［7］利用TDT方法來研究AGT及ACE基因多態性(或突變)與DN的關係， 發現它們與DN有關， 認為可能發揮微小基因效應。 在2-DM， 對一個大型的Pima印地安人家族研究發現［8］， AT1R基因多態性(或突變)頻率在DN患者要顯著高於無合併DN的患者， 認為它可能發揮主要基因效應；但是在其它人群研究沒有發現一致的結果。
二、高血糖
DN的發生、發展除了與遺傳有關外， 高血糖也起著非常重要的作用。 大量研究均顯示嚴格控制血糖可顯著降低發生DN的危險性［5］。 高血糖又是如何導致DN， 這一點尚未完全闡明。 但是許多研究顯示， 高血糖可啟動腎臟許多局部內分泌激素(或細胞因數)， 目前的研究發現這些物質與DN的發生發展有密切關係。 當然DN的發生機制還包括血液流變學異常、紅細胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進等因素，
1 腎素血管緊張素系統(renin angiotensin system， RAS)
研究發現［9］DM大鼠腎組織中(angiotensin Ⅱ， ATⅡ)水準明顯增高， 腎組織中AT1R表達亦明顯增加。 而且臨床及實驗研究均證明應用ACE抑制劑能有效預防DN的發生與發展。
2 腎臟局部生長因數
研究發現多種腎臟局部生長因數均與DN的發生、發展密切相關， 如胰島素樣生長因數、血小板源生長因數及轉化生長因數β(transforming growth factor-β， TGF-β)等， 它們可刺激腎系膜細胞增殖、系膜外基質沉積增加。 其中TGF-β1研究較多， 有研究［10］顯示， DM大鼠腎組織中TGF-β1表達明顯增加， 重要的是應用ACE抑制劑後又可明顯下降。 因此， 認為其在DN發病中可能起著關鍵性作用。
3 內皮素(endothelin， ET)
ET具有強烈的收縮血管作用， 其中以ET1作用最強。 目前已知它可刺激腎系膜細胞增殖。 實驗研究［11］發現， DM大鼠腎組織中ET2及其受體表達均明顯增加， 而且應用ET1受體拮抗劑可防治DN。 另外， 體外研究顯示TGF-β1可使腎小管細胞ET1表達增加。
4 一氧化氮(nitric oxide， NO)
NO具有強烈擴張血管作用， 它是在NO合成酶(NO synthase， NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。 NOS有2種， 結構型NOS及誘導型NOS(inducible NOS， iNOS)。 DM大鼠早期腎組織中iNOS表達及NO含量增加， 認為可能與早期的腎血流量增加有關。 在DM大鼠後期的腎組織， iNOS表達無明顯增加， 結構型NOS表達及NO含量均明顯下降［12］。 有人以L-精氨酸治療DM大鼠可預防DN的發生， 而長期應用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變， 提示NO可防止DN的發生與發展。 上述研究提示， NO可保護DM大鼠後期的腎小球病變。 同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節。
同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調節。
