軟下疳不經治療的自然病程可持續數月， 小的病損可在2-4周內癒合。 由於出現了對磺胺和四環素， 氯黴毒等耐藥菌株， 使軟下疳的治療有些困難。
一、全身治療：
（1）紅黴素， 利君沙， 羅紅黴素， 阿齊黴素;
（2）頭孢曲松鈉， 治菌必妥， 樂施福定， 特滅菌;
二、局部治療：
（1）未破潰的丘疹或結節， 外用魚石脂， 紅黴素軟膏。
（2）潰瘍， 用1/5000高錳酸鉀或雙氧水沖洗， 然後， 外用紅黴素軟膏， 因軟下疳易於自身接種， 應做好局部清潔消毒。
（3）淋巴膿腫;穿刺應在遠處正常皮膚刺入膿腔， 抽吸膿液。
三、合併HIV感染的處理：
這類患者有潰瘍癒合更慢， 療程要更長，
治療3-7天后， 應對患者進行再次檢查， 若治療有效， 3日內潰瘍症狀即有改善， 7日內潰瘍即可見明顯癒合。 否則， 應考慮：診斷是否正確， 是否同時合併另一種STDs病原體感染;是否同時有HIV感染;或杜克雷嗜血桿菌是否對抗生素耐藥。 通常， 潰瘍癒合的時間和潰瘍大小有關， 較大的潰瘍可能需要兩周才能癒合。
四、手術療法
晚期已形成組織破壞、瘢痕及畸形者， 可行外科手術治療。 對包莖病人應先用以上藥液浸泡或濕敷， 治癒後應行包皮切除術。
