間質性肺疾病確切的發病機制尚未完全闡明。
假設間質性肺疾病的演變過程可區分為三個階段，
即啟動階段、進展階段和結局階段。
啟動間質性肺疾病的致病因數通常是毒素和（或）抗原，
已知的抗原吸入如無機粉塵與石棉肺、塵肺相關，
有機粉塵與外源性過敏性肺泡炎相關等，
而特發性肺纖維化（IPF）和結節病等的特異性抗原尚不清楚。
一旦暴露和接觸了最初的致病因數，
則產生一個複雜的炎症過程——肺泡炎，
這是間質性肺疾病發病的中心環節，
肺泡炎的性質決定著肺損傷的類型、修復程度及纖維化形成等。
炎性及免疫細胞的活化，
不僅釋放氧自由基等毒性物質，
直接損傷I型肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞，
還釋放蛋白酶等直接損傷間質、膠原組織和基底膜等。
同時釋放各種炎性介質，
已發現的包括單核因數（monokines）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）、白介素-2（IL-2）、血小板衍化生長因數（platelet-derived growth factor, PDGF）、纖維連接蛋白（fibronectin , FN）、胰島素樣生長因數-1（insulin-like growth factor，
IGF-1）、間葉生長因數（mesenchymal growth factor , MGF）、轉化生長因數-β（transforming growth factor，
TGF-β）及γ-干擾素（INF-γ）等，
如研究發現，
礦工塵肺（pneumoconiosis）支氣管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、 IL-6、 腫瘤壞死因數（tumor necrosis factor,TNF ）、 TGF及FN等明顯增加，
其脂質過氧化水準增加，
表明塵肺的發生和發展與氧化應激和細胞因數、生長介質的上調有關。
這些細胞因數在間質性肺疾病發病中的生物活性及作用尚未完全闡明，
但其繼發性和（或）回饋性作用於炎性、免疫細胞，
對肺泡炎症反應的放大和減弱起調節作用。
若肺泡炎屬自限性，
或病變輕微且在肺實質嚴重破壞前得到有效治療，
則肺泡炎能得到控制，
肺泡及小氣道的結構可得以重建和恢復正常，
肺功能免遭進一步損害和恢復。
研究發現，
細胞粘合素（tenascin）表達於新發生損害局部，
包括腔內和疏鬆的纖維囊泡，
分佈于再生的II型肺泡細胞之內或其下，
肌纖維母細胞細胞粘合素mRNA表達比II型肺泡細胞更強，
在化生性支氣管上皮和肺泡巨噬細胞也存在弱的細胞粘合素 mRNA表達，
表明細胞粘合素在早期纖維素性損害中合成活躍，
肌纖維母細胞是引起纖維素合成的重要來源。
若炎症廣泛和損傷嚴重，
肺泡壁中成纖維細胞聚集和增殖，
膠原組織增生、修復紊亂並沉積，
肺泡壁增厚，
瘢痕和纖維化形成，
這種受損的肺泡壁將難以修復和恢復。
這個“致病因數－肺泡炎－纖維化”的假設過程，
也類似於肺氣腫、急性肺損傷或ARDS的發病機制，
但仍不清楚究竟是什麼根本因素決定了一個致病因數導致最終結局性病種的取向。
