難治性癲癇是指那些診斷明確的， 但是通過針對性單聯、多聯或者綜合多種治療藥物和措施， 終不能緩解症狀且對抗癲癇藥不敏感的癲癇病， 具體的說就是指分別應用三種確當的抗癲癇藥物， 血藥濃度已經達到治療劑量， 經過2～3a用藥， 仍不能控制臨床發作， 而被判定為治療無效者。
難治性癲癇的發生率在20%左右。 難治性癲癇常見於部分性發作(尤其是精神運動性發作)、肌陣攣性發作、症狀性癲癇(腦部有器質性病變者)和那些發病年齡早、有癲癇家族史的病人。 難治性癲癇的藥物治療原則有以下幾個方面——
(1) 首先應該仔細分析“難治”的原因——診斷分型與選藥是否正確， 劑量是否合適， 服藥時間是否恰當， 有否同服影響該藥吸收代謝的藥物， 病人服藥的依從性如何等。 發現原因應及時糾正。
(2) 仍主張單藥治療， 但應調整劑量和血藥濃度——若血藥濃度已達治療範圍而臨床發作仍未滿意控制時， 可適當增加劑量， 使血藥濃度超過常規水準。 如丙戊酸鈉的劑量可達到常規劑量的2倍。 若療效仍不顯著或出現不良反應， 則不要再增加劑量， 此時應考慮改用其他藥物。 醫生和病人雙方都應該有耐心和信心， 使許多病人發作被有效控制的藥物， 常常不是開始時所選的藥物， 可見必要的換藥和選藥是重要的。
(3) 聯合用藥——當1種藥物用至極量仍不能控制發作時，
(4) 輔助用藥——鈣離子拮抗劑中的氟桂利嗪和尼莫地平， 常被列為首選藥物。 別嘌醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑， 抑制次黃嘌呤轉變為黃嘌呤。 次黃嘌呤可能是苯二氮NFDA8類受體的內源性配體， 故別嘌醇具有一定抗癲癇作用。 部分報導大劑量免疫球蛋白、鎂劑、乙醯唑胺、維生素E、維生素B6和維生素C等， 也有輔助療效。
(5) 應用新型抗癲癇藥——如拉莫三嗪、托吡酯、氨已烯酸、加巴噴丁、奧凱西平(oxcarbazepine)、唑尼沙胺(zonisamide)和非爾氨酯等。 許多隨機雙盲研究表明， 單用或加用以上新藥，
在治療過程中， 醫生和病人都應建立這樣的概念， 難治性癲癇的治療目標， 並非達到一次也不發作。 因為當達到這一目標時， 用藥劑量將會很大， 此時不良反應可能嚴重影響病人的生活品質。
