小兒癲癇之染色體病（一）

【Down綜合征】

又稱21三體征(DS， trisomy21)， 其臨床特徵已眾所周知， 本文只涉及癲癇發作的特點。 約5％～10％的病人有發作， 以1歲以內及40～50歲的發生率最高， 年長病人的癲癇發生率可達75％。 Down綜合征易於發生癲癇的因素有：腦皮質發育不良， GABA能中間神經元減少， 樹突棘有形態異常， 密度減少， 神經元膜異常。 對於本病胎兒的後根神經元運動電位的研究發現， 其閾值降低， 有№+通道功能的改變和神經傳遞異常。

在21號染色體長臂(21q22．3)有本病與癲癇發作有關的候選基因， 即離子化卡因酸型谷氨酸受體基因(GRIK1)和超氧化物岐化酶基因(SODl)， 以及其他候選基因。

SODl的過剩引起超氧化陰離子產生過多， 導致膜的氧化損傷。

21號染色體長臂的部分三體性(paItial trisomy 21)也可引起Down綜合征。 在21q遠端有一個區域， 稱為Down綜合征的關鍵區， 包括與[email protected]．2相鄰的諸基因在內。 據認為， 此關鍵區至少有50～100個基因。 這個關鍵區的三體性， 就可引起Down綜合征的臨床表型和智力低下， 癲癇發作。 上述的幾個候選基因與關鍵區重疊， 是相鄰基因綜合征的表現。

【脆性x綜合征】

脆性x綜合征(fragile X syndrome)是x連鎖遺傳病， 但有其特殊的遺傳規律， 主要是由於基因DNA序列的不穩定性， 導致核苷酸重複序列的異常擴展。 本病主要見於男性， 女性患病較輕。 臨床表現為智力低下， 顱面畸形(長臉， 大耳)， 語言發育障礙， 學習障礙， 行為異常(孤獨症樣， 刻板， 多動， 抽搐，

暴怒)等。 大睾丸見於青春期以後的男性病例。 在男性遺傳性智力低下中， 本病的發生率僅次於21三體綜合征。 癲癇發作較常見， 約25％有全身強直陣攣性發作、肌陣攣發作或局部性發作， 輕重不等， 常可用抗癲癇藥物控制。 d， JL脆性x綜合征的EEG特點是一側或雙側中央-顳區有中一高幅棘波， 有時為多灶性， 或交替出現的棘波灶， 主要見於睡眠， 與良性AxJL癲癇伴中央顳區棘波的EEG很相似。

脆性x基因在X染色體長臂2區7帶3分處(Xq27．3)， 此區稱為脆性位點， 基因名為FMR-1(fragile X mental retardation-1)。 在FMR-1基因區域內， 有一個不穩定的DNA序列， 即CGG三個核苷酸密碼呈重複序列。 C和G分別代表胞嘧啶核苷和鳥嘌呤核苷。 正常時也有不穩定的三個核苷酸的重複序列， 即CGG、CGG、CGG……重複出現。 正常人基因的CGG重複為5～50次；無症狀攜帶者的擴展數目為50～200次(前突變)；脆性x綜合征病人的重複擴展數目在200次以上，

甚至達1000次(完全性突變)。 凡有完全性突變的男性， 都有智力低下， 但重複數目與癲癇發作之間尚未發現有相關。

當CGG重複數目擴展過多時(超過230次)， FMR-1基因就發生過度甲基化修飾， 變為不活動基因， 其所轉錄的FMR-1蛋白就無從產生， 而這個蛋白的缺乏就引起脆性x綜合征。 至於為什麼有過度甲基化的產生， 則是由於在FMR-1基因中還有一個富含C和G兩個核苷酸的區域， 稱為CpG島， 其功能是啟動基因的轉錄。 當CGG重複數目增加時， CpG島的序列失活， FMR-l基因的轉錄被關閉， 得不到表達。 FMR-1基因被甲基化的程度與臨床表型的嚴重程度有明顯相關。