再發風險估計

再發風險（率）又稱為復發風險（率）是指曾生育桲一個或幾個遺傳病患兒， 再生育該病患兒的概率（機會）。 現在這一概念已經擴大到凡有資訊可導致一對夫婦生育患兒（包括第一胎）的概率， 但這一情況稱患病風險較適當。

再發風險一般用百分率（％）或比例（1／2， 1／4……）來表示。 風險率高低是相對的。 一般認為10％以上屬高風險， 5％－10％為中度風險， 5％以下為低風險。 也有人以10％劃界， 認為10％以下都屬低風險。 遺傳病風險率的提法往往對諮詢者造成不同的心理效應。 例如一40歲的婦女來諮詢生育先天愚型患兒的機會。 如果你告訴她是1％，

她會認為很安全， 風險小；但如果你的回答是， 比年輕婦女高10倍， 她就會同意不再生育或願意進行產前診斷。 染色體病及基因病再發風險的估計已在有關章節中提到， 本章將會舉例說明。 這裡先著重介紹單基因病再發風險的估計法。

1．單基因病的基因型已推定者， 再發風險孟德爾定律推算。 即常染色體顯性遺傳病再發風險為1／2（或50％）， 因絕大多數患者是顯性基因的雜合子；常染色體隱性遺傳病為1／4（或25％）；X連鎖隱性遺傳病時， 若母親為攜帶者， 男孩患病概率為1／2（或50％）， 女孩將有1／2概率為雜合子；父親若為患者， 女孩全部為雜合子， 男孩全部正常。 當然如雙方都攜帶此致病基因， 後代患病風險大增。

2．如果雙方或一方的基因型未知， 這時則要利用家系資料或其他有關資料，

用逆概率定律（Bayes定律）來推算。 例如一位女性， 她母親是甲型血友病攜帶者， 她本人為本病攜帶者的概率為1／2（即基因型未能確定）；如果她是攜帶者， 她生男孩患病概率為1／2；如果她不是攜帶者， 她生育男孩將完全正常。 反過來說， 如果她已生育3個正常男孩， 這表明也不是攜帶者的可能性大（》1/2）， 她是攜帶者的可能性減小（《1/2）， 這時究竟她本人是攜帶者的概率是多少， 就需要用Bayes定律來推算。 具體計算方法將在下面例子中提到。

（1）常染色體顯性遺傳：在一般情況下， 常染色體顯性遺傳病的再發風險為1/2， 即使已生育一個或多個患兒， 再發風險仍為1/2， 但在下列情況下這一概率會有變動。

1）遲發顯性：顯性症狀要在若干年後才表現。

例如慢性進行性舞蹈病（Huntingtons chorea， Hc）是一種常染色體顯性遺傳病， 攜帶此基因的雜合子一般發病較遲。 如諮詢者父親為Hc患者， 母親正常， 則諮詢者獲得Hc基因的概率為1/2， 未獲得此基因的概率亦為1/2.這種從親代是否患病推算出來的概率稱為前概率（prior probabilty）。 隨著諮詢者年齡的增長而不出現症狀， 表明他實際上獲得Hc原概率日益減少， 而未獲得Hc基因的概率則越來越大。 據統計， 本病於30歲前發病者約占1／3。 諮詢者為30歲時， 如果他攜帶有Hc基因， 他尚有2／3的機會發病， 而如果他未攜帶此基因將不會發病， 這種概率稱為條件概率（conditional probability）。 此諮詢者患Hc的總概率或後概率（posterior probability）可計算如表12－1。

從表12－1可以看出：由於諮詢者30歲仍未表現症狀， 故他是Hc患者的風險由50％降至40％，

如果他40歲仍未發病， 他患Hc的風險還會降低。

表12－1 慢性進行性舞蹈病患者兒子為30歲時為攜帶者的概率

獲得Hc基因的概率未獲得Hc基因的概率

前概率1／21／2

條件概率（30歲時）1-0.33=0.671

合併概率1/2×0.67=0.331/2 ×1＝0.5

後概率0.33/0.33+0.50=0.400.50/0.33+0.50=0.60

Hc攜帶者風險0.40

2）外顯不完全：在顯性遺傳病中， 如有外顯不全的情況（即外顯率低於100％）， 此時， 子女患病概率為1／2K（K為外顯率）。 例如視網膜母細胞瘤的遺傳型是常染色體顯性遺傳， 其外顯率70％， 按公式計， 生育患兒的概率為1／2×0.70＝0.35 （35%）;攜帶者（這裡指攜帶者性基因而未表現病症的個體）的概率為1／2（1－K）， 即0.15（15%）。 又例如父親為患者， 女兒外表正常， 假設此基因的外顯率為90％， 試問女兒的下一代患病風險有多大？， 此時有幾種可能：

女兒未攜帶此基因， 前概率為1／2；女兒攜帶此基因但未表現，

則其合併概率為：1／2（前概率）×1／10（條件概率）＝1／20 她作為一個攜帶者的總概率（後概率）為：

1/2/（1/20+1/2）=1/11

即此女兒為攜帶者的概率只有1／11， 而她的第一個子女的患病風險為：

1／11×1／2×9／10＝9／220， 即約4％

（2）常染色體隱性遺傳：按一般孟德爾定律計算再發風險， 即1／4。 如生育一個以上患兒再發風險仍為1／4。 但有時要作具體分析。 例如：

1）一對表兄妹擬結婚， 而他們的親屬中有一種常染色體 隱性遺傳病患者， 如系譜圖12－1：Ⅲ3為患者， Ⅲ2外表正常， 故有2／3有機會為雜合子， Ⅱ1和Ⅲ1為攜帶者的概率分別為1／2和1／4。 Ⅲ1和Ⅲ2結婚生育第一胎為患兒的概率為1／4×1／4×2／3＝1／24。 若表兄妹結婚準確性中未發現有某種常染色體隱性遺傳病患者， 則所生子女患病風險根據該病在人群中的發病率和近婚係數推算。

2）雙方為某種常染色體隱性遺傳病患者， 結婚後出生子女患該病的風險如何？按孟德爾分離律，他們的子女將全部為患者。但事實上並非如此。據一項觀察，6對聾啞夫婦結婚，他們中僅一對為全部子女聾啞。這是由於疾病的遺傳異質性造成，使表型相同的患者，由於存在不同的基因型，所以他們的後代可以是不同基因的雙重雜合子，不表現症狀。

（3）X連鎖隱性遺傳：按孟德爾分離律，男性患者（半合子），全部女兒為雜合子；若女性為雜合子，則子女中攜帶此基因的概率各為1／2，但男性若獲得此基因（半合子）則可發病，女性為攜帶者。某些常見X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測出，有時出現男方患病，兒子也罹患的情況（母親為未測出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢測或測出機會很少時，可用Bayes定律來推測，例如圖12－2是一例假肥大型肌營養不良（DMD）的系譜。從Ⅱ1為患者、Ⅱ2為肯定攜帶者（已生育一個患兒Ⅲ1）來分析，Ⅰ2是雜合子無疑。問題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者？由於Ⅰ2是雜合子，故Ⅱ3是攜帶者的前概率是1／2，她不是攜帶者的前概率也是1／2。她已生了3個兒子都正常，如果她是攜帶者，而個兒子正常，則條件概率為（1／2）3＝1／8；如果她不是攜帶者，3個兒子正常，則條件概率為1。這樣Ⅲ3是攜帶者的後概率為：

1/16/（1/16+1/2）=1/9

即由於Ⅲ3已生育了3個正常男孩，她是攜帶者的概率由1／2降至1／9，而不是攜帶者的可能性是8／9。

結婚後出生子女患該病的風險如何？按孟德爾分離律，他們的子女將全部為患者。但事實上並非如此。據一項觀察，6對聾啞夫婦結婚，他們中僅一對為全部子女聾啞。這是由於疾病的遺傳異質性造成，使表型相同的患者，由於存在不同的基因型，所以他們的後代可以是不同基因的雙重雜合子，不表現症狀。

（3）X連鎖隱性遺傳：按孟德爾分離律，男性患者（半合子），全部女兒為雜合子；若女性為雜合子，則子女中攜帶此基因的概率各為1／2，但男性若獲得此基因（半合子）則可發病，女性為攜帶者。某些常見X連鎖遺傳病，女性雜合子不易測出，有時出現男方患病，兒子也罹患的情況（母親為未測出的雜合子）。如果女性雜合子完全不能檢測或測出機會很少時，可用Bayes定律來推測，例如圖12－2是一例假肥大型肌營養不良（DMD）的系譜。從Ⅱ1為患者、Ⅱ2為肯定攜帶者（已生育一個患兒Ⅲ1）來分析，Ⅰ2是雜合子無疑。問題是Ⅱ3是否雜合子攜帶者？由於Ⅰ2是雜合子，故Ⅱ3是攜帶者的前概率是1／2，她不是攜帶者的前概率也是1／2。她已生了3個兒子都正常，如果她是攜帶者，而個兒子正常，則條件概率為（1／2）3＝1／8；如果她不是攜帶者，3個兒子正常，則條件概率為1。這樣Ⅲ3是攜帶者的後概率為：

1/16/（1/16+1/2）=1/9

即由於Ⅲ3已生育了3個正常男孩，她是攜帶者的概率由1／2降至1／9，而不是攜帶者的可能性是8／9。