真正的致病機制並不清楚。 多數學者認為與遺傳、損傷（如刮宮和剖宮產）、高雌激素血症、病毒感染有關。 通過對子宮腺肌症標本進行連續切片檢查， 發現子宮肌層中的內膜病灶與宮腔面的子宮內膜有些是直接相連的， 故一般認為多次妊娠和分娩時子宮壁的創傷和慢性子宮內膜炎可能是導致此病的主要原因。 此外， 由於子宮內膜基底膜下缺乏粘膜下層， 且子宮腺肌病常合併有子宮肌瘤和子宮內膜增生過長， 故有人認為基底層子宮內膜侵入肌層可能與高雌激素的刺激有關。
將手術取下的肥大子宮切開觀察， 可以發現有新鮮或陳舊的子宮肌層出血， 這是異位元的子宮內膜組織在子宮肌層造成的表現。 有些在子宮肌層的異位元內膜組織甚至會有增殖、分泌、蛻膜化等類似月經週期的變化。 雖然對屍檢及因病切除子宮的標本作連續切片檢查， 發現10～47%的子宮肌層中有子宮內膜組織， 但其中僅70%有臨床症狀。
子宮腺肌病的發病原因， 通過病理切片檢查發現， 子宮肌層中的異位內膜與宮腔表面的異位內膜有直接通道相連， 故目前多認為是由於多次妊娠人流及分娩， 以及宮腔手術等造成子宮內膜或淺肌層損傷， 基底層子宮內膜侵入子宮生長而發病。 還可能與雌激素的異常分泌及高催乳素血症有關，
子宮腺肌病（adenomyosis）， 又稱內在性子宮內膜異位症， 為子宮內膜侵入子宮肌壁層， 屬於子宮內膜異位症的一種特殊型， 可以和“外在”或主要是盆腔子宮內膜異位症同時存在。 子宮內膜可以兩種形式侵入子宮肌壁層， 即彌漫型和局限型。 前者為異位內膜侵入整個子宮的肌壁內， 在不同部位其侵入範圍和深淺可不同；後者異位內膜僅侵及某部分肌壁， 形同子宮肌瘤， 但其與周圍正常組織並無分界（假包膜）。
