系統性紅斑狼瘡的診斷主要依靠臨床表現、實驗室檢查、組織病理學和影像學檢查。 在1997年美國風濕病學會修訂的系統性紅斑狼瘡分類標準中， 明確將血液學異常、免疫學異常和自身抗體陽性等實驗室檢查列入了診斷標準。 系統性紅斑狼瘡的實驗室檢查， 對於其診斷、鑒別診斷和判斷活動性與復發都有重要的意義。
常規檢查：由於系統性紅斑狼瘡病人常可存在受累， 如血液系統異常和腎臟損傷等血常規檢查可有貧血、白細胞減少、血小板降低;腎臟受累時， 尿液分析可顯示蛋白尿、血尿、細胞和顆粒管型;紅細胞沉降率在系統性紅斑狼瘡活動期增快，
免疫學檢查：50%的系統性紅斑狼瘡病人伴有低白蛋白血症， 30%的病人伴有高球蛋白血症， 尤其是γ球蛋白升高， 血清IgG水準在疾病活動時。 疾病處於活動期時， 補體水準減低， 原因是免疫複合物的形成消耗補體和肝臟合成補體能力下降， 單個補體成分C3、C4和總補體溶血活性在疾病活動期均可降低。
生物化學檢查：系統性紅斑狼瘡病人肝功能檢查多為輕中度異常， 較多是在病程活動時出現， 伴有丙氨酸轉氨酶和天門冬氨酸轉氨酶等升高。 血清白蛋白異常多提示腎臟功能失代償。 在腎臟功能檢查中尿液微量白蛋白定量檢測， 有助於判斷和監測腎臟損害程度及預後。
系統性紅斑狼瘡病人存在心血管疾病的高風險性， 近年來逐漸引起高度重視。 部分系統性紅斑狼瘡病人存在嚴重血脂代謝紊亂， 炎性指標升高， 同時具有高同型半胱氨酸血症。 血清脂質水準、超敏C反應蛋白和同型半胱氨酸血症被認為是CTD有效的預測指標， 定期檢測可及早發現心血管事件的高危病人。
自身抗體檢測：目前臨床開展的系統性紅斑狼瘡相關自身抗體常規檢測項目主要有抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體、抗核小體抗體和抗磷脂抗體等。 對於臨床疑診系統性紅斑狼瘡的病人應行自身抗體檢測。
組織病理學檢查：皮膚活檢和腎活檢對於診斷系統性紅斑狼瘡也有很大的幫助， 皮膚狼瘡帶實驗陽性和“滿堂亮”的腎小球表現均有較高的特異性。
