新型抗癲癇藥物研究新進展

癲癇是一種由多種不同原因引起的反復發作的神經系統疾病， 發作時出現腦局部病灶神經元陣發性異常高頻放電， 並向周圍擴散， 導致大腦功能短暫失調。 隨著對癲癇發病機理研究的深入,更多的抗癲癇藥物得以開發使用， 正確選擇抗癲癇藥是控制癲癇發作的關鍵。

一、 C2氨基丁酸能藥物

丫一氨基丁酸是中樞神經系統的抑制性遞質,促使Cl-內流入細胞使胞膜的超極化更加穩定。 凡能增加GABA含量或延長作用時間或增加敏感性者均有抗癲癰作用。

1、加巴噴丁

加巴噴丁具有高度脂溶性,能透過血腦屏障,不影響Na+通道,而是與中樞神經元上的一個特殊蛋白質結合,這種蛋白質不與其他抗癲癰藥結合,存在于富含興奮性神經遞質谷氨酸的突觸的新皮質區內。

本品具有明顯的抗癲癰作用,對部分性癲癰發作繼發全身性強直陣攣性發作有效。 雖然加巴噴丁的抗癲癇作用相對較弱,但治療局灶性發作有效並且耐受性較好,對新診斷的癲癇患者,加巴噴丁與卡馬西平、拉莫三嗪的療效相同。 加巴噴丁用於添加治療以及新診斷的局灶性發作患者的單藥治療有效,但在全面性發作治療中效果較差。

2、噻加賓

噻加賓是GABA再攝取抑制劑,其通過阻斷GABA再攝取而增加突觸及全腦的GABA。 其作用機制是阻滯神經元和神經膠質細胞對GABA的再攝取,增加突觸部位GABA水準,達到抗驚厥作用。

目前噻加賓應用於局灶性發作的添加治療,其單藥治療的有效性研究仍在進行中。 一些研究比較了噻加賓與安慰劑和丙戊酸的療效,結果顯示,在成人局灶性發作和兒童Lennox2Gastaut綜合征治療中,噻加賓無論是作為添加治療抑或是單藥治療均有效。 但由於噻加賓的骨髓和肝臟毒性作用,其應用受到限制。

3、氨己烯酸

本品通過不可逆性抑制GABA轉移酶而增加抑制性神經介質GABA在腦中的濃度， 通常用於部分癲癇發作,也可與其他抗癲癇藥合用治療難治性癲癇發作的最後選擇。 對兒童的West綜合征， 氨己烯酸是單藥治療的首選藥物

二、作用於膜通道的化合物

人們發現遺傳性癲癇的基因編碼了神經元M型的K+通道的亞單位,而這些K+通道正是大腦興奮性的關鍵調節者,啟動K+通道可以減少細胞的興奮性。

低電壓啟動的Ca2+通道在睡眠或癲癇發作時的神經元啟動中起重要作用,基於這種T型Ca2+通道家族成員在腦中的分佈和門控特性， 可選擇藥物治療癲癇.如拉莫三嗓、哩尼沙胺、奧凱西平、丙戊酸鈉、托毗醋等,選擇性作用於鈉通道,阻滯Na+依賴性動作電位的快速發放,調節電壓依賴性Na十通道。 但它不影響超極化膜電壓;此外這些藥物還可以阻滯Ca2+通道,調節Na+-K+-ATP酶活性,從而達到抗驚厥作用。

1、瑞替加濱

瑞替加濱,能抑制4-氨基吡啶誘導的癲癇發作,啟動神經元細胞的K+內流,增加了EPSP的持續時間,已被成功的用於癲癇病的治療。

2、普加巴林

普加巴林具有電壓控制鈣通道調節作用及可能通過降低細胞內谷氨酸水準發揮抗癲癇作用。 以獲得美國和歐洲批准用於成人部分癲癇的輔助治療用藥。 本藥吸收快,生物利用度在90%以上,不與血漿蛋結合,以原形從腎臟排出。 本藥是一新型抗癲癇藥物,在動物癲癇模型中獲得很好的抗癲癇藥物

3、拉莫三嗪

拉莫三嗪與苯妥英和卡馬西平一樣,主要通過阻斷興奮性電壓依賴性鈉通道發揮抗癲癇作用,同時也可降低鈣內流或通過某些尚未明確的作用機制發揮廣譜抗癲癇作用。 拉莫三嗪為葉酸阻滯劑,但抗葉酸作用較弱,屬於電壓敏感性Na十通道阻滯劑,為強效抗癲癇藥物。 其作用機制為:通過減少Na十通道的Na+內流而增加神經元的穩定性,在體外培養神經元中可抑制興奮性神經遞質谷氨酸誘發的爆發性放電,阻滯癲痛病灶快速放電和神經元去極化,但不影響正常神經興奮傳導,同時具有腦保護作用,無自身誘導作用。

對各種類型癲癇均有效,可輔助治療原發性全身性發作。

三、谷氨酸受體拮抗劑

谷氨酸受體拮抗劑在動物實驗中可減少局部缺血刺激所導致的神經元缺失而且表現出抗驚厥活性,不僅對癲癇的發作有效,而且由於它的神經保護作用,它還可以防止癲癇的發展過程。 谷氨酸受體分為NMDA受體和非NMDA受體。

1、托吡酯

本品達到抗驚厥作用其作用機制為:

選擇性阻滯電壓依賴的Na+通道。 增強抑制性神經遞質作用,提高GABA的活性。

對紅藻氨酸/AMPA型谷氨酸受體具有阻滯作用。

具有神經保護作用。

抑制一些碳酸配酶同工酶的作用主要作為抗癲癰藥的輔助治療,用於單純部分性、複雜部分性和全身強直-陣攣性發作,尤其對Lennox一Gas-taut綜合征和West綜合征的療效較好,無明顯耐受性。

2、非氨酯

目前雖未完全弄清其作用機制,但被認為是第1個對大腦興奮性和抑制性機制有雙重作用的AEDs,抗癲癇作用涉及NMDA受體。為廣譜抗癲癇藥物,動物及臨床試驗證明,對多種癲癇有效,且安全範圍大。

大多數抗癲癇藥均有一定的不良反應,應定期檢查肝腎功能、血常規、注意胃腸道反應、皮疹、精神症狀等。目前對AEDS副作用的定義、分類和描述尚缺少統一標準,這給臨床用藥造成一定困難。除此之外抗癲癇藥物還有一定的致癲作用，其主要表現為：原有癲癇發作頻率的增加;出現新的癲癇發作類型;出現癲癇持續狀態。與癲痛自然病程的惡化不同，AEDs致癲痛惡化常出現於用藥後不久，或在藥物加量期間出現，停藥後不久即消失。如再次使用，又會出現。其內在機制尚不明確。

對紅藻氨酸/AMPA型谷氨酸受體具有阻滯作用。

具有神經保護作用。

抑制一些碳酸配酶同工酶的作用主要作為抗癲癰藥的輔助治療,用於單純部分性、複雜部分性和全身強直-陣攣性發作,尤其對Lennox一Gas-taut綜合征和West綜合征的療效較好,無明顯耐受性。

2、非氨酯

目前雖未完全弄清其作用機制,但被認為是第1個對大腦興奮性和抑制性機制有雙重作用的AEDs,抗癲癇作用涉及NMDA受體。為廣譜抗癲癇藥物,動物及臨床試驗證明,對多種癲癇有效,且安全範圍大。

大多數抗癲癇藥均有一定的不良反應,應定期檢查肝腎功能、血常規、注意胃腸道反應、皮疹、精神症狀等。目前對AEDS副作用的定義、分類和描述尚缺少統一標準,這給臨床用藥造成一定困難。除此之外抗癲癇藥物還有一定的致癲作用，其主要表現為：原有癲癇發作頻率的增加;出現新的癲癇發作類型;出現癲癇持續狀態。與癲痛自然病程的惡化不同，AEDs致癲痛惡化常出現於用藥後不久，或在藥物加量期間出現，停藥後不久即消失。如再次使用，又會出現。其內在機制尚不明確。