目前已確認的三種主要病理改變是微小退行性變， 損傷的繼發改變及彌散性神經元脫失和膠質化。 這些改變可能是癲癇的繼發改變。
原發性癲癇的病理改變
1、微小退行性變
在癲癇患者軟腦膜下可觀察到呈串狀排列的神經細胞和神經膠質分子層神經細胞密度增加及小腦蒲氏細胞萎縮等。 這些組織學改變可以反眏出本病的遺傳因素或是與癲癇發病有關的可致形態學改變的外源性病理過程。 癲癇灶內神經元的樹突可看到各種改變， 如樹突棘消失， 表面變光滑， 樹突分支減少， 出現曲張等。
2、海馬角硬化
此改變最常見起源於血管病變或缺氧， 多發生於海馬H1和H3一5段， 嚴重時病變向延伸至海馬鉤部和杏仁核基底部， 病變處神經細胞脫失， 膠質細胞和纖維增生。
3、皮質的改變
異常細胞；形態上為雙極神經元， 橫在切線層或在切層內有類似神經母細胞的細胞。 有時可在大腦皮質各層或白質內見有一些異常的大細胞。
大腦皮質邊緣的膠質纖維增生；多位於H1或延入H2H3層它們可能是繼發於皮層內神經細胞的壞死。
皮質的重度改變。 病變可以是局灶性的或僅影響皮質二， 三層。 腦溝深部尤其易受損， 可呈層狀壞死和膠質疤痕， 常見於距狀裂區嚴重者可延及整個腦葉或大腦半球。
大腦皮質外的病變；如小腦皮質萎縮， 丘腦(尤其是它的外側核)的缺氧性壞死和萎縮， 齒狀核和豆狀核的膠質疤痕。
4、發作所致的繼發性改變
這主要指慢性癲癇患者腦的組織學改變， 即癲癇發作之繼發性組織學改變。 例如顳葉內側硬化， 皮層或皮層下神經細胞脫失等。
5、神經元脫失和膠質增生
大約有80%原發性癲癇患者腦有組織學改變， 多數病變僅限於海馬Ammons角（50%一60%）和小腦（45%）， 嚴重者還可累及丘腦（25%）， 大腦皮質、杏仁核及其附近皮質、腦幹的下橄欖核。
