系統性紅斑狼瘡可急性、暴發性起病, 亦可慢性、隱匿性起病, 並伴有反復發作和緩解。 系統性紅斑狼瘡的臨床表現變化多端, 起病方式不一, 可多個器官系統同時受累, 也可先後出現幾個器官幾個系統受累的表現, 所以臨床表現多種多樣, 極易誤診為類風濕關節炎、腎炎、心包炎、再生障礙性貧血、精神病等等。
最常見的早期臨床表現, 多為非特異性的全身症狀。 有 80%—100%的系統性紅斑狼瘡病人早期出現乏力, 可發生于皮損、關節腫痛等症狀之前。 乏力可能是狼瘡活動的先兆。 60%病人有體重下降, 並通常伴有其他全身症狀。
關節痛和關節炎是系統性紅斑狼瘡最常見的首發症狀之一。 幾乎所有病人在開始發病或病程中的某個時間都有關節痛。 關節腫痛可在本病多系統損害發生前6個月至5年即存在, 但常與皮損、發熱和其他內臟損害同時發生。 常累及近端指 (趾)間關節、膝關節、腕關節和掌指關節, 其次是踝關節、肘關節、肩關節, 一小部分病人還可累及蹠趾關節及髖關節, 呈發作性、對稱性關節疼痛、腫脹, 並常伴有晨僵, 檢查時能發現關節有腫脹、壓痛和活動時疼痛,
有5%—10%的系統性紅斑狼瘡病人併發骨壞死, 是該病病人致殘的重要原因。 最常累及的部位是股骨頭, 表現為持續性髖關節疼痛及運動障礙。 幾乎所有的病人在出現骨壞死前兩年內都有應用腎上腺皮質激素史, 而且一般所用的劑量較大。 長期服用腎上腺皮質激素的病人, 尤其是使用較大劑量者, 可出現骨質疏鬆。 在發生骨折前常無臨床症狀。
約70%的系統性紅斑狼瘡病人出現肌痛、肌無力和肌壓痛等肌炎的臨床表現, 但僅有5%—10%的病人伴發炎症性肌病。 相當一部分病人伴發的肌炎與藥物治療有關, 常見的藥物為糖皮質激素和氯喹, 以前者尤為多見。