雖然現在認為許多因素可能參與了系統性紅斑狼瘡的發病, 包括遺傳傾向、陽光暴曬和某些藥物及感染環境因素, 但絕大多數情況下, 病因仍不清楚。
已知在系統性紅斑狼瘡的家庭裡, 發生系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎的數目要比正常人群中多。 雖然, 許多患者的親屬無本病的症狀, 但他們的血液裡可有異常的蛋白, 如抗核抗體。 現已知道, 有些基因會增加一個人患系統性紅斑狼瘡的風險, 如一種DR2的基因增加了患狼瘡腎炎的風險, 儘管絕大多數帶有該基因的人群都是健康的, 也仍有危險性。
目前仍未能回答的問題是, 究竟是什麼機制使患者產生針對自身組織的抗體。 解決這一問題將是預防和治癒紅斑狼瘡的重要步驟。 現大概有10%的系統紅斑狼瘡患者, 其疾病可能由藥物引起,