研究顯示, 約25%的爆發性肝衰竭和近50%的肝功能異常與用藥有關, 其中對乙醯氨基酚是引起急性肝衰竭並需肝移植的首要藥物。 那麼闡明對乙醯氨基酚的肝毒性作用的機制, 是找到有救治其不良反應的有效途徑的重要方法。
機制一:細胞因數及炎症介質
有研究表明, 特應性藥源性肝損害的部分原因是一種或多種肝細胞保護因數的缺乏, 這種損害作用的發生取決於親炎細胞因數和抗炎細胞因數之間的平衡。 細胞因數和炎症介質在對乙醯氨基酚肝毒性中的作用非常複雜, 各實驗室的報導結果也不盡相同。
在對乙醯氨基酚引起的肝損害過程中, 對乙醯氨基酚可劑量依賴性地引起肝細胞中白介素-6(IL-6)mR NA表達增高, 去IL-6小鼠對對乙醯氨基酚的毒性比天然型小鼠敏感性增高, IL-6可以保護肝細胞, 這種保護作用至少部分是通過上調肝細胞中幾種肝細胞保護因數如HSP25、HSP32、HSP40及SHP70的表達而完成的。
機制二:氧化應激
對乙醯氨基酚中毒時, 血清中硝酸鹽和亞硝酸鹽水準增高, 肝組織中一氧化氮(NO)的合成增加, 誘導型NO合酶(iNOS)活性亦增強。 NO可和超氧陰離子快速反應生成氧化性更強的過氧亞硝基陰離子, 這種活性氧氮物質可通過氧化、硝化蛋白質分子中重要的氨基酸殘基, 對生物大分子造成損害。 硝基酪氨酸產物是過氧亞硝基陰離子的標緻性產物。 另外, 過氧亞硝基陰離子還是一種強氧化劑, 能損傷多種生物靶目標, 累及細胞的脂質、蛋白質及DNA堿基。
體外細胞培養研究表明, 對乙醯氨基酚引起肝細胞死亡存在兩個階段, 即代謝相和氧化應激相, 代謝相主要表現為GSH的耗竭和對乙醯氨基酚與蛋白的結合,
機制三:線粒體功能障礙
細胞能量代謝所需的95%的高能化合物由線粒體提供, 線粒體損傷將直接導致細胞的死亡。 相關研究表明, 線粒體功能障礙是對乙醯氨基酚導致肝毒性的最重要的機制之一:中毒劑量的對乙醯氨基酚或其代謝產物NAPQI可選擇性地失活三磷酸腺苷(ATP)酶複合體中的高親和力位點, 抑制線粒體ATP酶活性, 使ATP合成速率下降20%~63%, 並對線粒體超微結構造成顯著損傷。
另外, MasubuchiY等進行的研究提示, 線粒體膜流動性降低也是對乙醯氨基酚產生肝毒性的重要機制,
此外, 研究表明, CCR2與單核細胞化學趨化蛋白1(MCPl)等細胞因數也與對乙醯氨基酚引起的肝組織學損害有關。