血清腫瘤在肝癌診斷的應用

1、甲胎蛋白（AFP）：AFP是肝癌診斷的一個特異性指標， 應用于人群普查， 肝癌診斷及鑒別診斷、判斷其預後、療效和復發。 AFP診斷肝癌時應注意以下幾點：

（1）在肝癌患者中AFP陽性率為60%～90%， 有一定的局限性;

（2）有些患者血清中AFP水準在20～200μg/L， 並持續2個月以上， 可見于肝癌患者， 也多見於慢性肝炎、肝硬化患者， 其中部分為亞臨床型肝癌。 有人觀察了3177例AFP低度持續陽性者， 1年內肝癌發生率10.46%， 為當地自然人群的315.2倍， 應對這些患者動態監測AFP。 AFP可在症狀出現之前數月做出肝癌的診斷， 有早期診斷肝癌的價值;

（3）肝癌患者經有效治療後， 血清中AFP水準可下降或消失。

如AFP已經降至正常， 以後又升高者， 提示肝癌復發， AFP可作為判斷療效和復發的指標之一;

（4）肝炎活動時， 血清AFP可以升高。 常見於有明顯炎症壞死的重症型肝炎、肝硬化和慢性肝炎患者。 可動態觀察AFP與丙氨酸氨基轉移酶（ALT）關係， 如兩者動態曲線平行或同步， 活動性肝病可能性大;若兩者曲線分離， ALT下降或正常後， AFP反而升高者則多為肝癌;

（5）其它肝臟腫瘤中AFP檢出率： 膽管細胞癌為3.6%～5.2%， 混合細胞癌為17.1%～37.4%， 84.6%～100%的肝母細胞瘤患兒》1000μg/L;

（6）睾丸、卵巢畸胎瘤患者血清AFP水準明顯升高;少數胃癌、膽囊癌、胰腺癌AFP也呈低水準升高。 此外， 孕婦和新生兒血清AFP升高， 應注意鑒別。

2、AFP異質體：肝癌細胞產生的AFP糖鏈上有較多的岩藻糖苷酶， 其與植物凝集素如刀豆素（ConA）和小扁豆素（LCA）有較大的親和性（結合型為主）。

臨床上檢測AFP異質體的意義：

（1）幫助鑒別肝癌與活動性肝病：肝癌患者AFP與LCA結合》25%， 而良性肝病患者則《25%;

（2）區別肝癌與繼發性肝癌和生殖系腫瘤：肝癌患者以ConA結合型為主， 後兩者游離型為主;

（3）在小肝癌、AFP陰性或低水準肝癌患者中， AFP異質體陽性率》70%， 可提高肝癌診斷率。 血清中AFP含有AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3三種組分， AFP-L3為肝癌細胞特有， 正常值為 10%～15%， 如AFP-L3》15%， 提示肝癌可能。 但單獨應用AFP異質體診斷肝癌尚有一定的局限性， 若與AFP或γ-穀氨醯轉肽酶同工酶Ⅱ （GGTⅡ）等聯合檢測， 將有助於提高肝癌的檢出率。

3、外周血AFP信使RNA（AFP mRNA）：有肝外轉移的肝癌患者血清中AFP mRNA檢測出率達46%～76%， 與血清AFP水準和腫瘤大小無明顯相關性， 對肝細胞癌微小轉移、復發的早期發現、指導治療和判斷預後有較大的意義，

是預測肝癌轉移和復發的有效指標之一。 約10%的肝炎或肝硬化患者血清中可以檢測出AFP mRNA;侵襲性操作可以引起肝癌細胞和肝細胞的醫源性播散而出現AFP mRNA檢測陽性;在分析結果時尚需排除能分泌AFP的其它腫瘤細胞存在和聚合酶鏈反應檢測時的污染。

4、GGTⅡ：GGT對肝癌診斷的特異性較差， 在良性肝病、膽道疾患及胰腺疾患中， GGT水準也升高。 由於肝癌組織與正常肝組織產生的GGT糖鏈結構有所不同， GGT呈現多種同工酶。 其中GGTⅠ、Ⅱ、Ⅱ′對肝癌是高度特異。 徐志成等將聚丙烯醯胺凝酸電泳方法改進後， 使GGTⅡ在肝癌和轉移性肝癌患者血清中的陽性率為90%， 其特異性97.1%， 假陽性《5%。 正常人和孕婦均為陰性。 研究顯示：

（1）GGTⅡ與GGT總活力之間無平衡關係，

在其他肝、膽、胰疾患中， 儘管GGT明顯升高， 但GGTⅡ水準很低， 可用於肝癌診斷及其與良性肝病鑒別診斷。

（2）GGTⅡ與AFP並無明顯相關性， 在AFP低水準或陰性的肝癌患者， GGTⅡ檢出率也較高， 兩者聯合檢測可以提高肝癌的檢出率。 GGTⅡ是肝癌早期診斷、鑒別診斷的有價值指標， 可作為二線肝癌標誌物。 但在繼發性肝癌患者中GGTⅡ也明顯升高， 不能與肝癌進行區別， 但可對肝外腫瘤肝內轉移做出預報。

5、異常凝血酶原（DCP）：DCP與凝血酶原的差別在於其氨基端特定位置上的谷氨酸殘基未羧基化。 肝癌細胞喪失羧化酶基因表達， 凝血酶原的N-端谷氨酸殘基不能羧基化， 使去-DCP增加， DCP不能與Ca2+結合而無凝血活性。 以酶聯免疫吸附法測定 DCP≥250μg/L為標準， 肝癌患者陽性率為69.4%，

在AFP低濃度和AFP陰性肝癌患者中陽性率分別為68.3%和65.5%;良性肝病、轉移性肝癌中的檢出率《10%， 目前認為DCP對肝癌診斷有較高的特異性， 可作為二線腫瘤標誌物。

6、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）：AFU的作用是水解糖蛋白和糖脂中α-L-岩藻糖的關鍵酶。 由於腫瘤組織中岩藻糖的轉換率增加， 使血清中AFU升高。 研究顯示：AFU診斷肝癌的敏感性較高， 在肝癌中AFU檢出率為78.5%～81.2%;在AFP低度或陰性的肝癌中陽性率為81.8%～84.8%;直徑 ≤3cm小肝癌中陽性率為75.7%。 但其特異性較差， 在轉移性肝癌、良性肝病、肝外惡性腫瘤中陽性率也較高。 故認為AFU可協助AFP對肝癌進行診斷和早期診斷， 但無助於肝癌鑒別診斷， 若與AFP等腫瘤標誌物聯合檢測， 可以提高肝癌診斷的敏感性和特異性。

7、血管內皮生長因數（VEGF）：肝癌患者血清中VEGF的表達水準顯著高於良性肝病患者和健康人， 並與肝癌合併門靜脈瘤拴、腫瘤大小和TNM分期密切相關，VEGF含量與TNM分期呈正相關。提示VEGF在肝癌侵潤和轉移過程中發揮了重要作用，術前檢查血清VEGF水準對預測肝癌的侵襲和轉移有重要的意義。

8、其它標誌物：α1-抗胰蛋白酶、鐵蛋白與酸性同工鐵蛋白、醛縮酶同工酶A等檢測對肝癌診斷也有一定的輔助作用。

血清腫瘤標誌物的綜合評估：

（1）AFP仍為診斷肝癌最特異的標誌物，但有一定局限性;GGTⅡ、AFP異質體和DCP雖不及AFP，但若與AFP聯合檢測，則可明顯提高肝癌診斷率，為二線肝癌標誌物;AFU對肝癌也有一定輔助診斷價值。

（2）在排除非肝癌因素情況下，AFP mRNA和VEGF是目前公認的預測肝癌復發和轉移的重要指標。

（3）血清學檢測屬於定性診斷，在診斷肝癌時必須結合臨床表現、影像學檢查及組織學檢查來綜合判斷。

並與肝癌合併門靜脈瘤拴、腫瘤大小和TNM分期密切相關，VEGF含量與TNM分期呈正相關。提示VEGF在肝癌侵潤和轉移過程中發揮了重要作用，術前檢查血清VEGF水準對預測肝癌的侵襲和轉移有重要的意義。

8、其它標誌物：α1-抗胰蛋白酶、鐵蛋白與酸性同工鐵蛋白、醛縮酶同工酶A等檢測對肝癌診斷也有一定的輔助作用。

血清腫瘤標誌物的綜合評估：

（1）AFP仍為診斷肝癌最特異的標誌物，但有一定局限性;GGTⅡ、AFP異質體和DCP雖不及AFP，但若與AFP聯合檢測，則可明顯提高肝癌診斷率，為二線肝癌標誌物;AFU對肝癌也有一定輔助診斷價值。

（2）在排除非肝癌因素情況下，AFP mRNA和VEGF是目前公認的預測肝癌復發和轉移的重要指標。

（3）血清學檢測屬於定性診斷，在診斷肝癌時必須結合臨床表現、影像學檢查及組織學檢查來綜合判斷。