潰瘍病穿孔時的症狀與急性胰腺炎、急性闌尾炎以及急性膽囊炎、膽石症等有些相似， 容易互相混淆， 因此必須加以鑒別。
(1)急性胰腺炎：潰瘍穿孔多有潰瘍病史， 而急性胰腺炎多因進食油膩食物過多、酗酒或膽道疾患史;潰瘍穿孔男性明顯多於女性， 而急性胰腺炎中年人多， 女性多於男性;潰瘍穿孔腹痛呈持續性， 程度劇烈且迅速波及全腹， 有腹肌強直現象;而急性胰腺炎多為中上腹劇痛， 呈帶狀分佈， 且疼痛可放射至腰部及左肩背， 但無腹肌強直現象， 潰瘍穿孔X線檢查多有膈下游離氣體， 而急性胰腺炎則元氣腹;潰瘍穿孔白細胞增高明顯，
(2)急性闌尾炎：腹痛程度比潰瘍穿孔輕。 起病時.疼痛常位於上腹部， 肌肉緊張度較輕， 以下壓痛點局限於右下腹。 但闌尾炎穿孔時疼痛與腹部體征顯著。 白細胞增高。 X線檢查無脂下游離氣體。 廂下游離氣體以及肩背反射痛是鑒別的要點。
(3)急性膽囊炎、膽石症：多見於中年以上、體形肥胖者， 女性(尤其是生育過的女性)。 腹痛、肌緊張及壓痛局限於右上腹及劍突下。 腹痛多呈陣發性絞痛。 有時可見黃疽、白細胞增高， X線檢查元氣腹， B超檢查、膽囊造影有結石或炎症改變。
(4)腸系膜血栓形成：潰瘍病穿孔多有潰瘍病史，
(5)絞窄性腸梗阻：突發性腹絞痛， 呈持續性。 伴有明顯的腹脹、噁心、嘔吐， 嚴重的可出現嘔血、便血。 早期出現休克， 有明顯的腹膜刺激征， 腸鳴音由亢進轉為消失。 腹部X線見有液平面及膨脹突出的孤立腸拌或小腸移位。
(6)腹主動脈瘤破裂：突發性中腹、後背痛， 多伴有暈原， 早期出現低血壓及休克， 病情發展疾速， 預後差。
此外， 潰瘍急性穿孔還須與腎絞痛、子宮外孕破裂、卵巢囊腫蒂扭轉、心肌梗塞等相鑒別。
