在硬皮病的第一代親屬中， MHCⅡ型表達增強， 例如HLA-DR1、DR3、DR5與硬皮病相關， 據報導， 抗局部同分異構酶與HLA-DR5和抗著絲點抗體與HLA- DR1有關， 提示HLA-分型與硬皮病的自身抗體和臨床亞型相關。
而DR3代表肺纖維化發生率升高， DR52與廣泛性皮膚硬化有關， B8與DR3的患者神經系統受累率升高， 提示DR3、DR52和B8代表病情較重。
硬皮病的病因不明， 可能與遺傳， 免疫， 環境， 血管病變及膠原改變等綜， 因素相關。
免疫異常
硬皮病是一種自身免疫性疾病， 常和其他系統性或器官特異性自身免疫病重疊， 最常見的有系統性紅斑狼瘡、多肌炎， 但也包括類風濕關節炎，
血管異常
硬皮病有廣泛的血管病變， 包括中動脈、小動脈、微動脈和毛細血管， 偶有累及大動脈， 使皮膚、胃腸道、肺、心、腎和指趾端動脈均受累， 所以有人認為硬皮病是一種血管內皮病變的結果， 即原發的血管損害為明顯的內膜增生， 細胞在其後中呈同心圓狀排列， 稱內皮細胞纖維粘液性變。
Fleischmajer等用電鏡檢查發現， 硬皮病患者毛細血管最早的改變是內皮細胞之間出現大的裂隙， 這些裂隙可使血漿外滲到細胞外基質中， 從而在特徵性纖維化期之前引起早期水腫。
在裂隙發生之後， 細胞腫脹， 繼而破壞， 細胞器被釋放到管腔內， 結果引起毛細血管阻塞。 這種反復的內皮細胞的破壞引起了基板的複製， 每一基板層相當於一個內皮細胞再生的殘餘物。
膠原代謝異常
無論是形態學和生化學均提示硬皮病患者皮膚和內臟纖維化均是膠原組織過度增生的結果。 硬皮病臨床上最顯著的特徵是皮膚增厚和嚴重變硬。 皮膚結構的穩定性幾乎完全依賴于纖維膠原蛋白， 膠原的質和量的改變引起硬皮病的症狀和體征。
