最早用於灰指甲治療的系統性口服藥物是灰黃黴素， 對趾灰指甲的治癒率僅為15%~30%。 而且只對皮膚癬菌甲感染有效， 副反應較大， 療程長。 之後口服酮康唑治療， 抗菌譜較廣泛， 對皮膚癬菌和酵母菌感染均有效， 但副反應較大， 尤其是肝壞死， 目前已不再用於灰指甲的治療。 新型系統性廣譜抗真菌藥物特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑的出現， 大大改變了灰指甲的治療前景， 治癒率可以達到70%以上， 副反應的發生率和嚴重性顯著下降， 療程亦明顯縮短。 目前為臨床廣泛應用， 主要用於甲損害嚴重、廣泛、局部用藥效果不佳者。
1.特比萘芬 劑量為250mg/d口服， 指灰指甲療程6周， 趾灰指甲為12周。 或250mg/d連服1周， 以後隔日口服250mg， 總量同前。
2.伊曲康唑 採用衝擊療法， 每月第1周服藥， 每日服400mg（分兩次)。 指灰指甲口服2～3個衝擊．趾灰指甲為3～4個衝擊。 注意應在餐後服藥以促進藥物吸收。
3.氟康唑 氟康唑治療灰指甲劑量和療程未固定， 可以採用間歇衝擊療法治療， 150 ～450mg/周：療程對指灰指甲4～6個月；對趾甲6~10個月。
