雖然現在認為許多因素可能參與了系統性紅斑狼瘡的發病, 包括遺傳傾向、陽光暴曬和某些藥物及感染環境因素, 但絕大多數情況下, 病因仍不清楚。
已知在有系統性紅斑狼瘡史的家庭裡, 人們發生系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎的數目要比正常人群中多。 雖然, 許多患者的親屬無本病的症狀, 但他們的血液裡可有異常的蛋白, 如抗核抗體。
現已知道, 有些基因會增加一個人患系統性紅斑狼瘡的風險, 如一種DR2的基因增加了患狼瘡腎炎的風險, 儘管絕大多數帶有該基因的人群都是健康的,
我們當中有人攜帶狼瘡基因, 在環境中某些病毒、藥物、化學製劑或極度精神刺激下, 這種基因被啟動, 編碼產生損害自身組織的抗體或其他產物, 最終的結果是刺激白細胞、淋巴細胞監視系統形成抗體。
但現在仍未知, 究竟是什麼機制使患者產生針對自身組織的抗體。