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介入治療時代的新問題

隨著現代影像學診斷和介入治療手段的發展和造影劑的應用日益增多, 造影劑腎病(CIN)的發病率也明顯上升。 造影劑腎病是指在排除其他腎臟損害因素, 使用造影劑後2~3天內出現血肌酐與基線相比上升0.5mg/dl或25%以上。 目前, CIN已成為醫院獲得性急性腎功能衰竭的第三位病因和藥物性急性腎功能衰竭的第二位病因。

多見於存在基礎疾病的特殊群體

研究顯示, CIN在一般人群中的發生率為2%, 而某些特殊群體中, 如接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的急性心肌梗死(AMI)患者、腎移植患者、存在潛在的腎功能損害的患者及糖尿病患者等,

CIN的發生率則顯著增高(見圖1)。

另有調查研究顯示, 在7586例接受冠脈造影的患者中, CIN的發生率為3.3%, 其中需維持性血液透析治療者占0.3%;而在1826例行PCI的患者中, CIN的發生率高達為14.5%, 其中需要維持性血液透析的患者占0.7%。

多表現為非少尿型急性腎衰竭

CIN患者常于造影後24~48 h出現無症狀性血清肌酐升高, 3~5天達高峰, 一般在7~10天內可恢復至基礎水準。 多數CIN為非少尿型急性腎衰竭, 亦可有尿檢異常, 如出現顆粒管型、小管上皮細胞等, 也可出現非選擇性蛋白尿、尿酶及β2微球蛋白濃度增高, 尿比重及滲透壓下降等。 因此, 在使用造影後, 一定要密切監測患者的血肌酐水準變化以便及時發現腎損傷。 但血肌酐並不是最好的參數, 肌酐清除率、尿肌酐、滲透壓、白蛋白,

丙氨酸氨基肽酶(AAP)、N-乙醯葡萄糖苷酶(NAG)和α1-微球蛋白等指標也有助於識別腎臟損傷。

腎髓質缺血、缺氧或為最主要病理生理機制

CIN的病理生理機制很複雜, 是多種因素共同作用的結果, 腎髓質缺血、缺氧或為最主要的因素。 造影劑可通過腺苷、鈣離子和內皮素等多種物質介導引起腎內血管收縮, 在縮血管物質增加的同時, 還伴隨有擴血管物質(如一氧化氮和前列腺素)的減少, 從而導致腎髓質缺氧(見圖2)。 此外, 造影劑也會對腎小管產生直接毒性作用, 對比劑可促發氧化應激, 直接造成腎小管毒性、局部缺血、免疫介導組織損傷;此外, 造影劑還可使尿酸鹽排泄增加和腎小管內Tamm-Horsfall蛋白聚集, 引起腎小管阻塞(見圖3)。

造影前應充分評估危險因素

鑒於CIN在有危險因素的人群中發生率較高, 因此防治CIN的首要措施就是明確CIN的危險因素, 要正確評估患者是否存在危險因素, 並針對危險因素採取積極的干預措施。 一般來講, 腎功能不全、糖尿病, 尤其是胰島素依賴型糖尿病是發生CIN的高危因素;慢性心力衰竭、脫水、高血壓、組織缺氧、造影劑劑量過大、短時間內重複做造影劑增強掃描是中危因素;年齡、吸煙、高膽固醇血症、非激素類抗炎藥可視為低危因素。

根據其危險因素是否可逆, 可分為不可修正的危險因素和可修正的危險因素, 前者包括老年、糖尿病、腎功能衰竭、進展性心力衰竭、左室射血分數降低、急性心肌梗死、心原性休克、腎移植等;後者包括造影劑的劑量、低血壓、貧血及失血、脫水、血清白蛋白過低,

以及應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、非甾體類抗炎藥、腎毒性抗生素、主動脈內球囊反搏等。

還有, CIN發生率與發病前腎功能水準密切相關。 研究顯示,非糖尿病患者基礎血清肌酐值在1.4~2.5 mg/dl時, CIN的發生率為6%;當血清肌酐基礎值大於2.25 mg/dl,CIN的發生率則上升為16.7%。 如同時存在糖尿病和腎功能損害, 則CIN的發生率明顯增高。 在糖尿病患者中, 基礎血肌酐≥1.5 mg/dl, CIN發生率為33.3%~47.7%;基礎血清肌酐升高至5.9 mg/dl時, CIN發生率為50%;而當基礎血清肌酐為6.8 mg/dl時, CIN發生率則高達92%。 此外, 有研究報導了冠脈造影患者長期服用ACEI對CIN的影響。 大於65歲且有腎功能不全的患者, 服用ACEI會導致CIN發生率的明顯增加, 可見對於具有腎臟損害的老年患者,

ACEI也是CIN的危險因素。

在使用造影劑之前對危險因素進行評估是非常必要的。 歐洲泌尿生殖放射協會建議:對所有作造影檢查的患者, 均應詢問有無腎臟病史、高血壓史、痛風及糖尿病史, 並且最好瞭解患者6個月內的血肌酐變化。 對於CIN發生風險較高的患者, 還應瞭解其1周內的血肌酐情況。 如果患者的24 h內血肌酐升高, 應用造影劑應慎重。

藥物預防需基於發病機制

隨著CIN危險因素的逐步明確,在造影術前最大限度地改善及糾正危險因素可有效預防CIN發生。 此外在對CIN發病機制的認識的基礎上,也在不斷嘗試不同藥物的預防作用。

水化治療

水化是使用最早、目前被廣泛接受的有效減少CIN發生的方法。 水化治療可增加腎血流量,緩解腎血管收縮,減少造影劑在腎臟停留時間,改善腎小管中尿酸流量,減少管型形成,發揮神經激素有益效應,從而降低CIN發生率。研究進展主要集中在水化液的改進方面。

對119例患者進行前瞻性隨機研究,比較氯化鈉和碳酸氫鈉的水化效果。造影前,以3 ml/kg/h劑量持續靜滴1 h,造影劑後以1 ml/kg/h劑量持續靜滴6 h,各組分別注入碳酸氫鈉和氯化鈉。結果顯示,氯化鈉組有13.6%發生CIN,而碳酸氫鈉組僅1.7%發生CIN。可見,碳酸氫鈉水化較氯化鈉能夠更好地預防CIN。可以推測,鹼化尿液可以降低造影劑的腎毒性,因為鹼化尿液可以改變氧化還原的能力和降低腎直小血管內造影劑黏度。

造影劑的選擇

理論上,非離子型、低滲及等滲造影劑可提供更高品質的影像和更小的腎毒性,但是低滲造影劑也不能完全避免腎毒性。對於不存在造影劑腎病危險因素的患者,高滲造影劑和低滲造影劑的腎毒性相似。目前多主張只對造影劑腎病易患人群使用低滲造影劑。等滲造影劑是否帶來更大益處,尚需進一步研究。

減少造影劑用量可降低造影劑腎病發生率,用量

多巴胺

多巴胺在所謂的腎臟劑量時[0.5~2 μg/(kg·min)]可增加腎血流量、腎小球濾過率(GFR)及尿鈉排泄率。多巴胺可作用于不同多巴胺受體(DA)-1和DA-2以及α/β腎上腺素能受體。激動DA-1受體引起腎臟舒血管作用,而激動DA-2受體則更複雜,包括縮血管作用。由於激動不同受體所需劑量的相互重疊,很難做到選擇性激動DA-1受體。另外2~5 mg/(kg·min)可激動β腎上腺素能受體,更大劑量使用,可通過激動α腎上腺素能受體而引起心律失常等併發症。近期對腎功能不全患者CIN干預試驗中並未發現小劑量多巴胺優於單獨靜脈注入鹽水。對CIN高危人群的研究也未發現小劑量多巴胺有預防作用。因此,目前並不建議常規使用多巴胺預防CIN。

N-乙醯半胱氨酸

N-乙醯半胱氨酸是一種有效的血管擴張劑,能改善腎臟缺血性損傷,並間接促進谷胱甘肽合成從而發揮抗氧化作用;還可以增加一氧化氮合成酶的表達及一氧化氮的生物利用。乙醯半胱胺酸具有廉價、安全、易於給藥等特點,應成為高危人群防治CIN的一種很好選擇。

鈣拮抗劑

鈣拮抗劑(CCB)對腎臟血管起舒張作用,且對入球小動脈擴張作用強於出球小動脈。此外還增加尿鈉排泄。研究提示,CCB有腎臟保護作用。動物實驗發現,泛影酸鹽引起的急性腎血流量和GFR下降,可被CCB對抗,另外鈣離子絡合劑EGTA也類似作用。CCB可減輕造影後GFR下降和腎臟血管持續收縮的時間。但CCB的不良反應需引起注意,尤其是低血壓,可能反而增加CIN發生風險。

預防性血液濾過

血液透析和腹膜透析能降低造影劑濃度,但普通血液透析對於造影劑引起的腎毒性不能提供任何保護。有研究顯示,血液濾過能減少CIN發生風險,對CIN患者的長期預後有好處。義大利一項研究表明,接受造影劑之前或之後給予血液濾過可有效預防CIN的發生。另有研究比較分析了水化治療和和血濾濾過的療效,結果發現,血液濾過在降低CIN發生率、1年死亡率和不良事件發生率等方面均優於水化治療。

水化治療可增加腎血流量,緩解腎血管收縮,減少造影劑在腎臟停留時間,改善腎小管中尿酸流量,減少管型形成,發揮神經激素有益效應,從而降低CIN發生率。研究進展主要集中在水化液的改進方面。

對119例患者進行前瞻性隨機研究,比較氯化鈉和碳酸氫鈉的水化效果。造影前,以3 ml/kg/h劑量持續靜滴1 h,造影劑後以1 ml/kg/h劑量持續靜滴6 h,各組分別注入碳酸氫鈉和氯化鈉。結果顯示,氯化鈉組有13.6%發生CIN,而碳酸氫鈉組僅1.7%發生CIN。可見,碳酸氫鈉水化較氯化鈉能夠更好地預防CIN。可以推測,鹼化尿液可以降低造影劑的腎毒性,因為鹼化尿液可以改變氧化還原的能力和降低腎直小血管內造影劑黏度。

造影劑的選擇

理論上,非離子型、低滲及等滲造影劑可提供更高品質的影像和更小的腎毒性,但是低滲造影劑也不能完全避免腎毒性。對於不存在造影劑腎病危險因素的患者,高滲造影劑和低滲造影劑的腎毒性相似。目前多主張只對造影劑腎病易患人群使用低滲造影劑。等滲造影劑是否帶來更大益處,尚需進一步研究。

減少造影劑用量可降低造影劑腎病發生率,用量

多巴胺

多巴胺在所謂的腎臟劑量時[0.5~2 μg/(kg·min)]可增加腎血流量、腎小球濾過率(GFR)及尿鈉排泄率。多巴胺可作用于不同多巴胺受體(DA)-1和DA-2以及α/β腎上腺素能受體。激動DA-1受體引起腎臟舒血管作用,而激動DA-2受體則更複雜,包括縮血管作用。由於激動不同受體所需劑量的相互重疊,很難做到選擇性激動DA-1受體。另外2~5 mg/(kg·min)可激動β腎上腺素能受體,更大劑量使用,可通過激動α腎上腺素能受體而引起心律失常等併發症。近期對腎功能不全患者CIN干預試驗中並未發現小劑量多巴胺優於單獨靜脈注入鹽水。對CIN高危人群的研究也未發現小劑量多巴胺有預防作用。因此,目前並不建議常規使用多巴胺預防CIN。

N-乙醯半胱氨酸

N-乙醯半胱氨酸是一種有效的血管擴張劑,能改善腎臟缺血性損傷,並間接促進谷胱甘肽合成從而發揮抗氧化作用;還可以增加一氧化氮合成酶的表達及一氧化氮的生物利用。乙醯半胱胺酸具有廉價、安全、易於給藥等特點,應成為高危人群防治CIN的一種很好選擇。

鈣拮抗劑

鈣拮抗劑(CCB)對腎臟血管起舒張作用,且對入球小動脈擴張作用強於出球小動脈。此外還增加尿鈉排泄。研究提示,CCB有腎臟保護作用。動物實驗發現,泛影酸鹽引起的急性腎血流量和GFR下降,可被CCB對抗,另外鈣離子絡合劑EGTA也類似作用。CCB可減輕造影後GFR下降和腎臟血管持續收縮的時間。但CCB的不良反應需引起注意,尤其是低血壓,可能反而增加CIN發生風險。

預防性血液濾過

血液透析和腹膜透析能降低造影劑濃度,但普通血液透析對於造影劑引起的腎毒性不能提供任何保護。有研究顯示,血液濾過能減少CIN發生風險,對CIN患者的長期預後有好處。義大利一項研究表明,接受造影劑之前或之後給予血液濾過可有效預防CIN的發生。另有研究比較分析了水化治療和和血濾濾過的療效,結果發現,血液濾過在降低CIN發生率、1年死亡率和不良事件發生率等方面均優於水化治療。

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