妊娠高征病因和發病機制的研究, 多年來一直是產科的重要課題。 經過近百年的努力, 妊娠高血壓綜合征病因學研究從最初的臨床資料總結一動物模型的建立一組織細胞學觀察, 直至分子學水準研究, 在滋養細胞缺血、血管內皮損傷, 母—胎免疫平衡失調及遺傳基因易患性等領域取得了大量的研究成果。 現簡介發病有關因素及主要的幾種病因學說。
(一)妊娠高血壓綜合徵發病的有關因裹
根據流行病學調查發現, 妊娠高血壓綜合徵發病可能與以下因素有關:
1.精神過度緊張或受刺激致使中樞神經系統功能紊亂時
2.寒冷季節或氣溫變化過大, 特別是氣壓高時。
3.年輕韌孕婦或高齡初孕婦。
5.營養不良, 如低蛋白血症者, 貧血。
6.體型矮胖, 即體重指數>O.24者。
7.子宮張力過高, 如羊水過多、雙胎、糖尿病巨大兒及葡萄胎等。
8.家族中有高血壓史, 尤其是孕婦之母有妊娠高血壓綜合征史者。
(二)妊娠高血壓綜合征病因學說
1.子宮、胎盤缺血學說:本學說最早由youn8(1914)提出, 認為臨床上本病容易發生于初孕婦、多胎妊娠、羊水過多, 系由於子宮張力增高, 影響子宮的血液供應, 造成子宮,胎盤缺血、缺氧所致。 此外, 全身血液迴圈不能適應子宮—胎盤需要的情況., 如孕婦的嚴重貧血、慢性高血壓、糖尿病等,
2.血管內皮損傷學說:血管內皮病理損傷如血管通透性增加、腎小球血管內皮顫巴增多症以及Hellp綜合征早已得到公認, 然而直到1988年Rodger等發現患者血清中有細胞毒性因數之後, 才得到普遍關注, 並認為血管內皮損傷是妊娠高血壓綜合徵發病的重要環節.目前研究表明, 血管內皮損傷在早孕期就已存在, 隨著病理過程加劇可表現為血管收縮因數(如內皮素、血栓素A2)增加, 血管擴張因數[如一氧化氯(NO)、前列腺環素]下降,
目前認為, 細胞毒性因數主要為氧自由基、脂質過氧化物酶。 正常孕期存在氧負荷和脂質增加以及脂質過氧化, 這可能是體內能量需求增加的反應。 正常孕婦通過抗氧化因數和細胞毒性因數、保護因數增加取得代償和平衡;而妊娠高血壓綜合征主要由於細胞毒性網子增加和保護因數(如清蛋白)下降, 目p出現極低密度脂蛋白和防護因數活力間平衡嚴重失調以及由於抗氧化能力下降, 導致氧負荷/抗氧化劑平衡失調, 以致血管內皮嚴重損傷.關於這兩種平衡失調的原因, 目前傾向認為脂質過氧化可能起因於:①滋養細胞缺血2胎盤滋養細胞氧化酶表達異常;③嗜中性粒細胞啟動;④腫瘤壞死因數分泌增加。
3.免疫學說:妊娠是一種成功的半同種移植現象, 其成功有賴於母—胎免疫平衡。
妊娠高血壓綜合征免疫發病機制在於母—胎免疫平衡失調, 導致類似移植臟器排斥的免疫反應(如子宮螺旋小動脈急性粥樣硬化和血管纖維素樣壞死)。 隨著生殖免疫學的進展, 這一領域已越來越受到重視。 母—胎免疫平衡主要表現為局部生理抑制性免疫反應增強和殺傷、排斥免疫反應減弱。4.基因疾病學說:妊娠高血壓綜合征存在家族遺傳傾向, 主要表現為母系遺傳。 家系分析發現, 妊娠高血壓綜合征患者一級親屬的發病率比無家族史的孕婦高5倍, 二級親屬的發病率仍高出2倍, 表明孕婦對妊娠高血壓綜合征有遺傳易感性, 其遺傳規律目前尚有爭議,主要包括常染色體隱性遺傳、常染色體不全外顯性遺傳、多基因遺傳、致病基因與x染色體連鎖或胚胎發育中基因突變、線粒體遺傳。目前對妊娠高血壓綜合征傾向於是多基因遺傳。隨著人類基因組研究的深入,易感基因將成為疾病遺傳學研究的熱點。目前研究較多的妊娠高血壓綜合征易感基因如下:
(1)線粒體基因:遵循母系遺傳規律,線粒體保守區mtDNA發生突變,影響tDNA功能,線粒體內細胞色素氧化酶及其亞單位I的mRNA表達下降,均可引起細胞內三磷酸腺昔合成與產生不足,導致妊娠高血壓綜合征。新近的研究發現,早發的重度妊娠高血壓綜合徵發病與該基因有關。
(2)凝血因數V基因:凝血因數V發生R506Q基因突變,可產生活化蛋白C抵抗而導致高凝狀態。妊娠高血壓綜合征特別是重度早髮型先兆子癇孕婦多數合併活化蛋白C,其中部分患者攜帶該突變基因。
(3)TNF—a基因:妊娠高血壓綜合征患者TNF—a基因表達頻率增加,造成TNF—a合成增多,從而誘發血管內皮損傷。
(4)亞甲基四氫葉酸還原酶基因:其667位核昔酸C—T突變,可造成高半胱氨酸血症,致血管內皮損傷,引起妊娠高血壓綜合征。
(5)內皮型NO合酶基因:妊娠高血壓綜合征患者胎盤表達該基因下降,可引起擴血管因數NO合成減少,導致血管張力調節失衡。
(6)內皮素l基因:妊娠高血壓綜合征胎盤mRNA含量顯著升高,可造成縮血管因數ET—l合成增加,導致血管張力增高。
(7)血管緊張素原基因:二核昔酸重複區域突變及外顯子2的M235T突變,可使血漿內AGT水準升高;第10位氨基酸的L10F突變可導致分解速率增加,血管緊張素H合成增多。新近的研究發現,AGT基因啟動子區人5G和C—19A的連鎖突變與妊娠高血壓綜合征的發生密切相關。
(8)HLA—DR4基因:妊娠高血壓綜合征患者該基因頻率明顯增高,造成母—胎相容性增加;同時還發現等位元基因0405基因頻率明顯增加。
5.其他:還有一些與妊娠高血壓綜合徵發病有關的病因學說及發病因素,如腎素—血管緊張素—醛固酮學說,前列腺素系統學說,JLl鈉素及妊娠高血壓綜合征以及氧自由基學說,缺鈣與妊娠高血壓綜合征學說三、妊娠高血壓綜合征的病理生理變化。
妊娠高血壓綜合征的病理生理學改變廣泛而複雜,包括全身血管痙攣、凝血系統的啟動及止血機制異常、前列腺素與血栓素比值的改變等,其病因至今尚未明確。這些異常改變導致多器官系統血管的病理性損害(如腎、肝1JLl、腦及子宮胎盤血管床),結果可弓t起胎.JL生長遲緩、死胎、早產、圍生期窒息,孕婦也容易併發胎盤早剝、抽搐、顱內出血、肺水腫及肝腎功能衰竭;
1.血管痙攣:妊娠期母體發生了明顯的生理變化,主要是在心血管系統,這些改變可能由於胎兒(父方)與母體組織的異體移植反應所弓t起。早孕期相互免疫耐受形成可引起母體系統迴圈和子宮胎盤迴圈的重要形態學和生化學的改變。蛻膜及肌層內1/3部分的螺旋動脈,其管壁的滋養細胞浸潤使動脈壁肌細胞變性、廣泛纖維化,血管呈迂曲擴張狀態並失去對血管活性物質的反應性。這一形態學改變使子宮胎盤動脈血管床變成低阻、低壓、高流量系統。妊娠高血壓綜合征時,螺旋動脈的生理改變僅限於蛻膜部分,肌層部分仍保持解剖學上的完整性且沒有擴張,動脈壁平滑肌對血管活性物質仍有反應性。這些改變不能滿足妊娠晚期胎兒胎盤單位血流量增加的需要,並引起胎兒生長遲緩。電鏡觀察發現子宮胎 其遺傳規律目前尚有爭議,主要包括常染色體隱性遺傳、常染色體不全外顯性遺傳、多基因遺傳、致病基因與x染色體連鎖或胚胎發育中基因突變、線粒體遺傳。目前對妊娠高血壓綜合征傾向於是多基因遺傳。隨著人類基因組研究的深入,易感基因將成為疾病遺傳學研究的熱點。目前研究較多的妊娠高血壓綜合征易感基因如下:(1)線粒體基因:遵循母系遺傳規律,線粒體保守區mtDNA發生突變,影響tDNA功能,線粒體內細胞色素氧化酶及其亞單位I的mRNA表達下降,均可引起細胞內三磷酸腺昔合成與產生不足,導致妊娠高血壓綜合征。新近的研究發現,早發的重度妊娠高血壓綜合徵發病與該基因有關。
(2)凝血因數V基因:凝血因數V發生R506Q基因突變,可產生活化蛋白C抵抗而導致高凝狀態。妊娠高血壓綜合征特別是重度早髮型先兆子癇孕婦多數合併活化蛋白C,其中部分患者攜帶該突變基因。
(3)TNF—a基因:妊娠高血壓綜合征患者TNF—a基因表達頻率增加,造成TNF—a合成增多,從而誘發血管內皮損傷。
(4)亞甲基四氫葉酸還原酶基因:其667位核昔酸C—T突變,可造成高半胱氨酸血症,致血管內皮損傷,引起妊娠高血壓綜合征。
(5)內皮型NO合酶基因:妊娠高血壓綜合征患者胎盤表達該基因下降,可引起擴血管因數NO合成減少,導致血管張力調節失衡。
(6)內皮素l基因:妊娠高血壓綜合征胎盤mRNA含量顯著升高,可造成縮血管因數ET—l合成增加,導致血管張力增高。
(7)血管緊張素原基因:二核昔酸重複區域突變及外顯子2的M235T突變,可使血漿內AGT水準升高;第10位氨基酸的L10F突變可導致分解速率增加,血管緊張素H合成增多。新近的研究發現,AGT基因啟動子區人5G和C—19A的連鎖突變與妊娠高血壓綜合征的發生密切相關。
(8)HLA—DR4基因:妊娠高血壓綜合征患者該基因頻率明顯增高,造成母—胎相容性增加;同時還發現等位元基因0405基因頻率明顯增加。
5.其他:還有一些與妊娠高血壓綜合徵發病有關的病因學說及發病因素,如腎素—血管緊張素—醛固酮學說,前列腺素系統學說,JLl鈉素及妊娠高血壓綜合征以及氧自由基學說,缺鈣與妊娠高血壓綜合征學說三、妊娠高血壓綜合征的病理生理變化。
妊娠高血壓綜合征的病理生理學改變廣泛而複雜,包括全身血管痙攣、凝血系統的啟動及止血機制異常、前列腺素與血栓素比值的改變等,其病因至今尚未明確。這些異常改變導致多器官系統血管的病理性損害(如腎、肝1JLl、腦及子宮胎盤血管床),結果可弓t起胎.JL生長遲緩、死胎、早產、圍生期窒息,孕婦也容易併發胎盤早剝、抽搐、顱內出血、肺水腫及肝腎功能衰竭;
1.血管痙攣:妊娠期母體發生了明顯的生理變化,主要是在心血管系統,這些改變可能由於胎兒(父方)與母體組織的異體移植反應所弓t起。早孕期相互免疫耐受形成可引起母體系統迴圈和子宮胎盤迴圈的重要形態學和生化學的改變。蛻膜及肌層內1/3部分的螺旋動脈,其管壁的滋養細胞浸潤使動脈壁肌細胞變性、廣泛纖維化,血管呈迂曲擴張狀態並失去對血管活性物質的反應性。這一形態學改變使子宮胎盤動脈血管床變成低阻、低壓、高流量系統。妊娠高血壓綜合征時,螺旋動脈的生理改變僅限於蛻膜部分,肌層部分仍保持解剖學上的完整性且沒有擴張,動脈壁平滑肌對血管活性物質仍有反應性。這些改變不能滿足妊娠晚期胎兒胎盤單位血流量增加的需要,並引起胎兒生長遲緩。電鏡觀察發現子宮胎