目前, 系統性硬化症的確切病因尚不清楚, 但是, 研究表明其發病可能與遺傳及環境因素有關[2]。
1.遺傳因素:儘管系統性硬化症不是按經典孟德爾規律遺傳, 但遺傳因素依然是目前為止發現的最大危險因素, 患系統性硬化症的兄弟姐妹發病風險增加15~19倍, 有一級親屬患系統性硬化症者的發病風險增加13~15倍。 全基因組掃描發現, 人類白細胞抗原HLA-DQB1的SNPrs6457617與系統性硬化症相關性最強, 其他的5個基因包括:TNPO3/IRF5(7q32)、STAT4(2q32)、 CD247(1q22-23)、 CDH7(18q22)和EXOC2/IRF4(6p25)。 此外還有多個研究發現CD247、BLK和PTPN22等基因與系統性硬化症發病相關。
2.環境因素:包括藥物如博來黴素等可誘發纖維化,
近年來, 幽門螺桿菌在系統性硬化症發病中的作用備受關注, 研究表明, 系統性硬化症患者血清中幽門螺桿菌抗體陽性率高於常人;90%系統性硬化症患者感染的幽門螺桿菌菌株為高致病性CagA株, 而正常對照組僅為37%;根除幽門螺桿菌感染後, 17%雷諾病可治癒, 72%雷諾氏病症狀減輕, 提示幽門螺桿菌可能參與系統性硬化症發病。
化學物品如聚氯乙烯、有機溶劑、矽、二氧化矽、環氧樹脂等也被懷疑可能參與系統性硬化症發病。 國外研究一度懷疑L-色氨酸攝入可能與系統性硬化症發病有關, 但未得到廣泛認可。