原發性硬化性膽管炎的治療藥物

PSC 的臨床處理對臨床醫師而言存在諸多挑戰。 研究得最多的藥物是熊去氧膽酸(UDCA) ,雖然其可能對淤膽性肝病有廣泛療效,但尚未證明其能逆轉PSC的病程。

藥物治療

1. 熊去氧膽酸:UDCA 是一種親水二羥膽汁酸,早在1990 年就被用於PSC 的治療。 除了替代疏水性膽汁酸外,UDCA 還能特異性調節凋亡閾值,即通過啟動表皮生長因數受體與絲裂原啟動蛋白激酶來介導肝細胞生存信號的轉導 此外,UDCA 還能保護線粒體膜免受干擾,從而抑制凋亡。 近期研究表明, UDCA 對防止合併IBD 患者的結腸新生物生成有重要作用。 去氧膽酸在潰瘍性結腸炎合併結直腸癌P不典型增生患者的血清與糞便中含量較高,它會刺激動物的結直腸上皮增生,也可能促使人結直腸的腫瘤發生。

而UDCA 能調節線粒體膜轉運電位與活化氧自由基的產生,抑制去氧膽酸介導的凋亡。 正常生理情況下,UDCA 約占膽汁酸成分的3 % ,該含量隨用藥劑量的增加而增加,在劑量為22～25 mgPkg 時達到平臺。 通常UDCA 是一天兩次給藥,但與一天一次給藥相比,兩者在膽汁含量與改善肝臟生化方面並無差異。 治療PSC 的用藥劑量尚無統一標準,通常為10～23 mgPkg·d 不等。 有人使用20～25mgPkg·d 的劑量進行試驗,結果顯示生化指標、組織學的纖維化級別與膽管造影表現都顯著改善。

2. 皮質激素:一些小樣本試驗提示激素治療有效,但尚無大規模的試驗報導。

2000 年,Mayo 等使用布地奈德9mgPd 的方案,對PSC 患者進行1年治療,結果未能獲得顯著的臨床療效,而且在治療終點患者股骨頸與腰椎的骨量嚴重減少。 另有3項小規模研究顯示,於內鏡下逆行胰膽管造影( ERCP) 後經鼻膽管引流局部使用皮質激素可能有效,但皇家醫院的一項對照試驗發現該治療方法不但無效,而且膽汁內菌落陽性率很高。

3. 免疫抑制劑:Schramm等 用UDCA 500～700 mgPd 聯合潑尼松龍1mgPkg·d 及硫唑嘌呤1～1.5mgPkg·d 治療15 名PSC患者,其中13 人耐受良好;在隨訪期間接受肝活檢的10人中,6人組織學改善,1 人惡化;所有患者生化指標改善,其中包括了7名對單獨使用UDCA 治療無效的患者。 這些結果提示儘管皮質激素對淤膽性肝病的作用仍持觀望狀態,但UDCA 聯合免疫抑制劑治療可能有效。

一項開放性試驗報導了甲氨喋呤有望成為治療PSC 的有效藥物,但隨後的雙盲安慰劑對照試驗只顯示甲氨喋呤組在生化方面有所改進,而對肝臟組織學與ERCP 影像結果無益。 同樣,與單用UDCA 相比,聯合甲氨喋呤治療未獲得更好的療效,還會出現間質性肺炎、肝毒性等不良反應。 所以甲氨喋呤不適用於PSC 的治療。 另一些藥物正處於臨床試驗起步階段,包括克拉屈濱(一種抗淋巴細胞的核苷類似物) 、己酮可哥堿與依那西普,後二者為TNF2α拮抗劑,但對PSC 都無很好的臨床療效。

4. 抗生素:有人認為PSC 與來源於胃腸道的細菌或其產物有關,因而使用抗生素抑制腸道細菌活性可能是一種治療方法。 一項研究使用甲硝唑聯合UDCA ,結果顯示至少在生化方面其療效優於單獨使用UDCA。

美滿黴素正用於臨床評估,但有人認為其產生誘生型一氧化氮合酶(一種炎症介質) 的作用強於抗菌作用,不宜用於PSC 的治療。

5. 抗纖維化藥物:甲苯吡啶酮是目前唯一驗證的有特異性抗纖維化作用的藥物。 該藥可逆轉其他條件下如腹膜透析所導致的纖維化;然而,一項小型的初步研究未顯示其對PSC 治療有效,反而出現了嚴重的不良反應。 秋水仙堿曾被認為在PBC中有抗纖維化作用,但1995 年的一項大規模試驗顯示,該藥對PSC 無效,且在長期研究後發現該藥對PBC 的作用尚未肯定。 水飛薊素是一種為廣大肝病患者服用的中藥,具有抗纖維化與抑制TNF 的雙重作用,有望成為PSC 的治療用藥。