本病的確切病因尚不完全明瞭， 與以下一些因素有關：
１．遺傳因素 文獻報導有同胞姐妹得病， 在同家族中可有無症狀患者， 或患其他結締組織病、高丙球蛋白血症者。 親屬中抗核抗體的陽性率也較高。 組織相容性抗原如ＨＬＡ-Ａ1Ｂ、ＤＲ3、ＨＬＡ-ＤＲ2、Ｃ４ａ與本病相關， 而且抗ＲＯ/SＳＡ抗體與ＤＲ3陽性的新生兒狼瘡密切相關， 這些均提示本病存在遺傳傾向。
２．感染因素 病毒感染， 尤其是慢病毒感染在本病發病的意義， 已引起普遍重視。 狼瘡患兒可出現血清抗病毒抗體滴度增高（如麻疹、風疹、副流感及ＥＢ病毒等）。 患兒體內可發現病毒包涵體， 核衣殼等。
３．自身免疫 在系統性紅斑狼瘡患兒體內可測出多種自身抗體， 如抗細胞核抗體（ＡＮＡ）、抗核糖核酸抗體（ＲＮＡ）、抗去氧核糖核酸抗體（ＤＮＡ）、抗可提取核抗原（ＥＮＡ）抗體、抗細胞漿抗體、抗細胞間質抗體、抗紅細胞抗體、抗白細胞抗體、抗血小板抗體、抗丙種球蛋白抗體（類風濕因數）等。 通過免疫螢光檢查， 在受損或無病變的皮膚血管壁、表皮和真皮的連接處、腎小球血管壁及其他受累組織， 可見到ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、Ｃ3、Ｃ4及抗原抗體複合物的沉積， 同時血清補體水準降低。
４．其他發病因素 本病多見於女性， 因此內分泌的影響亦應考慮。 日光照射可使病情加重。 此外， 一些藥物也可引起本病， 如青黴素、磺胺類、異煙肼、對氨基水楊酸、呋喃叮、普魯卡因醯胺、青黴胺、肼苯達嗪、甲基多巴、巰甲丙脯酸、氯丙嗪、苯妥英鈉、撲癇酮、三甲雙酮等。
目前認為本病系由上述諸因素誘發的自身免疫性疾病。 各種自身抗體與相應的抗原結合形成可溶性免疫複合物， 在補體參與下， 沉積於靶器官， 從而產生全身血管及相應組織器官的炎性反應， 造成組織病理損害。
