MDS發病率隨著年齡增長而上升, 這提示內在導致造血功能衰老的因素在MDS發病機制中起作用。 環境和遺傳因素也起一定作用。 腫瘤化療中應用的基因毒性藥物是高危因素。 病例對照研究表明, 霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它腫瘤患者應用烷化劑後, 繼發MDS和AML的發病率明顯上升, 並在5年左右達到峰值。 70% 以上的繼發性AML患者可觀察到病態造血。 化療藥物中烷化劑的累積危險度最高, 並同累積劑量、化療時間、烷化劑類型和治療強度相關。 放療也具有一定危險性。 年齡大於40歲復發或化療時間長的患者危險度更高。
拓撲異構酶Ⅱ抑制劑如蒽環類藥物、表鬼臼毒素、依託泊甙也是導致髓系腫瘤的危險因素。 此類藥物導致的AML部分沒有MDS前期, 多發生在治療後1-3年, 可有3號染色體異常。 與放射線和烷化劑不同, 拓撲異構酶導致的MDS多伴有11q23染色體易位。 其它原因導致的繼發MDS大多為5號或7號染色體異常。
原發性和繼發性MDS在染色體異常上的共性提示它們在發病機制上具有相似性。 雖然只有不到15%的MDS患者既往有細胞毒性藥物應用史,
基因多態性導致化學突變劑解毒能力降低, 從而直接增加了不同個體發生MDS的易感性。 如穀胱苷肽S轉移酶(GST)能使穀胱苷肽與DNA電子共價結合, 編碼該酶的基因具有廣泛多態性, 因而產生的酶在功能上也具有多態性。
大多數成人MDS患者沒有家族史, 也缺乏確定的遺傳易感性。 MDS在50歲以下人群中不是常見病, 但50歲以下是遺傳性疾病的多發年齡。 有報導在550例成人MDS中, 50歲以下者只占7%。 其中14%年輕患者有MDS家族史, 有家族史者比例較老年組高35倍。 MDS在兒童中也少見, 其中1/3具有遺傳易感性。 最常見的遺傳病是21三體。 Down綜合征兒童發生急性巨核細胞白血病的機率較正常兒童高10-30倍,
MDS發病機制有三個特點:
①單克隆造血:間期細胞遺傳學、X染色體失活和等位基因多態性分析證實MDS來源於多種潛能造血祖細胞克隆性擴增的結果, 這種多能祖細胞能向粒、單核、紅、巨核細胞分化。 雖然最初的研究顯示, MDS克隆累積B淋巴細胞, 但最近研究發現這種情況較少。 單克隆造血導致了細胞成分改變,
②免疫功能妥協:其主要表現在機體免疫系統針對MDS單克隆細胞不能形成足夠有效的免疫監視和免疫清除, 導致MDS單克隆細胞不斷增殖。 其原因可能與導致骨髓造血克隆MDS變的因數同時損傷淋巴細胞系功能或淋巴細胞系也源自更高階段的MDS克隆有關。
③轉歸趨癌性。 MDS單克隆細胞受免疫功能等影響有三種結局。 一種情況是免疫功能低下, MDS克隆細胞具有增殖優勢, 逐步成癌;一種情況是免疫功能與MDS克隆細胞處於平衡狀態, MDS克隆在很長時間內不發展成為白血病,但由於MDS克隆的持續存在和免疫系統不斷攻擊,導致血細胞減少,產生各種併發症,使患者在轉變為白血病前死亡;第三種情況是免疫系統有效地清除了MDS克隆,患者為健康人表現,目前技術不能檢測到這種情況。
MDS克隆在很長時間內不發展成為白血病,但由於MDS克隆的持續存在和免疫系統不斷攻擊,導致血細胞減少,產生各種併發症,使患者在轉變為白血病前死亡;第三種情況是免疫系統有效地清除了MDS克隆,患者為健康人表現,目前技術不能檢測到這種情況。