系統性紅斑狼瘡是一種全身免疫性疾病， 可累計全身， 如皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟及中樞神經系統， 及肺、心臟、血液等， 故此臨床表現多種多樣， 需與很多疾病相鑒別。 在此， 僅列出幾項常見的疾病進行鑒別。
類風濕關節炎：以關節起病， 尤其是類風濕因數陽性的系統性紅斑狼瘡患者， 常誤診為類風濕關節炎， 除免疫學檢查外， 還應密切隨診。 系統性紅斑狼瘡關節疼痛、腫脹、晨僵等關節症狀均較輕， 持續時間短， 為非侵入性， 不留關節畸形。
多發性肌炎：系統性紅斑狼瘡肌痛輕， 肌酶譜正常， 肌電圖無異常。
結節性多動脈炎：結節性多動脈炎可有皮膚、關節和腎臟受累， 需與系統性紅斑狼瘡鑒別。 結節性多動脈炎的皮膚改變多為皮下結節， 大關節腫痛， 白細胞常升高， ANA和RF 陰性。
⑷淋巴結增大：5%的患者以淋巴結增大起病， 常伴有發熱， 易與霍奇金病及淋巴結結核相混淆。 但其組織病理改變常為反應性淋巴結炎或壞死性淋巴結炎， 應進一步進行免疫學檢查。
⑸蕁麻疹樣皮損：以反復發作的蕁麻疹起病者占患者的1%左右， 易誤診為慢性蕁麻疹， 但典型的實驗室檢查有助診斷。
⑹其他：混合性結締組織病、系統性硬化症、風濕熱、白塞綜合征，
血清病等。
