潛伏期長短與病原體接種的數量成反比， 一般來說， 每克組織中的螺旋體數目至少達107， 才會出現臨床病灶， 若皮內注射106的螺旋體， 則常在72小時內出現病灶。 給自願者接種， 計算出本病半數感染量（ID50）是57個病原體， 平均接種500-1000個感染的病原體即可造成發病。 人和家兔的實驗接種顯示從接種到出現原發性病灶的時間很少超過6個月， 在這個潛伏期內用低於治癒量的治療方案可以延緩硬下疳的發生， 但是否能減少全身病變的最終發展還未肯定。
梅毒侵入人體後， 經過2-3周潛伏期（稱第一潛伏期）， 即發生皮膚損害（典型損害為硬下疳）這是一期梅毒。
未被殺滅的螺旋體仍在機體內繁殖， 大約經6-8周， 大量螺旋體進入血液迴圈， 向全身播散。 引起二期早發梅毒， 皮膚粘膜、骨骼、眼等器官及神經系統受損。 二期梅毒的螺旋體在許多組織中可以見到， 如皮疹內、淋巴結、眼球的房水和腦脊液中， 隨著機體免疫應答反應的建立， 產生大量的抗體， 螺旋體又絕大部分被殺死， 二期早發梅毒也自然消失， 再進入潛伏狀態， 此時稱為二期潛伏梅毒。 這時臨床雖無症狀， 但殘存的螺旋體可有機會再繁殖， 當機體抵抗力下降時， 螺旋體再次進入血液迴圈， 發生二期復發梅毒。 在抗生素問世之前， 可以經歷一次或多次全身或局部的皮膚粘膜復發，
在晚期梅毒中， 出現典型的樹膠樣腫， 如無任何症狀， 胸部， 心血管透視檢查和腦脊液檢查陰性， 而僅有梅毒血清試驗陽性， 此時PCR檢測也呈陽性， 則稱為晚期潛伏梅毒。 晚期梅毒常常侵犯皮膚粘膜、骨骼、心血管、神經系統。 也有部分病人梅毒血清滴度下降， 最後轉陰， PCR檢測陰性， 而自然痊癒。
以上所述是未經過任何治療的典型變化， 但是由於免疫差異與治療的影響，
病理生理研究表明， 梅毒是一種慢性疾病。 儘管最初的損害中有大量梅毒螺旋體存在。 但是梅毒不是由於毒性或炎症物質的釋放或存在於組織中的梅毒螺旋體直接造成的簡單炎性反應。 原發損傷的細胞侵潤內， 急性炎症反應中單核細胞占主導地位， 多核白細胞則占此要地位。 在梅毒感染初期階段在接近血管的細胞外部存在大量的梅毒螺旋體。
梅毒的另一個突出特徵是不出現發熱反應。 一期梅毒不出現發熱， 二期梅毒可能有輕度發熱。 梅毒螺旋體對稍高於正常人的體溫非常敏感， 正是由於這一原因，
梅毒的免疫性目前尚未能完全瞭解。 現認為梅毒無先天免疫， 後天免疫基本上也很弱， 不能防止再感染。 梅毒的免疫是傳染性免疫， 即當機體有螺旋體感染時才有免疫力。 一般認為， 當初期下疳發生後， 機體對梅毒免疫性亦隨之發生和增長， 至二期發疹期達於極點， 以後又稍有降低。 當初期下疳發生後， 二期梅毒疹出現前， 對於梅毒的再感染無反應， 不再發生硬下疳。 在二期活動期機體免疫力達最高峰， 可進入無臨床表現的潛伏期。 但如由於機體內外環境因素影響， 使機體免疫力降低時， 又可出現復發性皮疹。 一般在受感染時間愈長， 潛伏期亦愈穩定持久， 復發次數亦愈少。晚期梅毒因損害中螺旋體較少，機體所受免疫原刺激較少，免疫性增長緩慢，因而損害存在時間亦較長，對再感染反應不明顯，不發生硬下疳。梅毒如已完全治癒，如有再感染則可發生硬下疳。
梅毒早期出現的體液免疫和細胞免疫反應，對梅毒螺旋體的清除起重要作用，而在晚期出現的細胞免疫反應則引起組織損害。在感染的所有階段，宿主均可產生針對多種梅毒螺旋體多肽抗原及某些自身抗原的抗體，有時形成免疫複合物。梅毒感染時還出現不同程度的免疫抑制現象。
梅毒螺旋體是一種非常複雜的微生物，含有很多抗原物質。電鏡下梅毒螺旋體的最外層為外膜，外膜內是胞漿膜，兩者之間是鞭毛。梅毒螺旋體的鞭毛及外膜多肽具有很強的抗原性，梅毒螺旋體表面位點的多肽抗原，如190、47、25~28KD抗原，它們可導致強的抗原反應，說明在保護性免疫應答中起著重要作用。
病原性螺旋體的體表蛋白抗原可分為屬、種和型抗原，這些均具有特異性，稱為特異性抗原；病原性螺旋體同時還具有類脂質抗原，無特異性。梅毒螺旋體抗原只有類脂質抗原，無特異性。梅毒螺旋體抗原只有少數是特異性的，而大多數為非特異性的，即與非致病性螺旋體相同的。因此，推測梅毒緩慢出現弱的保護性免疫力是由於特異性抗原濃度低所致。這個推測得到臨床觀察的支持，如二期梅毒損害廣泛者，一般不發生晚期活動性梅毒；而只有二期梅毒症狀輕者及有慢性病灶者發生三期梅毒。
螺旋體進入人體後可產生很多抗體，這些抗體可以是針對梅毒螺旋體不同成份的。梅毒的體液免疫反應有下列表現：
（1）特異性抗體：二期梅毒病人血清中產生特異性抗梅毒螺旋體抗體，主要是IgM和IgG，早期為IgM和IgG，晚期為IgG，可終生存在。二期梅毒時，血清中特異性抗體滴度雖然很高，但梅毒螺旋體仍繁殖，擴散，說明抗體的作用是有限的。FTA-ABS試驗可測出螺旋體特異性抗體；
（2）梅毒螺旋體制動抗體也是一種特異性抗體，它是最早於1949年由Nelson等用於臨床檢測的。它在厭氧有補體存在時，此抗體能抑制活的梅毒螺旋體運動，並能殺死梅毒螺旋體。早期病人血清中制動抗體的效價高於正常人，抗體類別是IgM，二期梅毒時最高，進入晚期後略降低，可終生存在，此抗體可用TPI試驗檢出；
（3）抗心磷脂抗體也稱反應素。這種抗體僅能供梅毒血清學診斷，本身無保護作用。針對心磷脂的VDRL抗體主要是IgM，也有少量IgG，引起心磷脂抗體反應的抗原可能是感染組織損傷使細胞的線粒體膜釋放出來，或梅毒螺旋體本身含有心磷脂，從而激發免疫反應。心磷脂抗體，在早期梅毒患者經充分治療後，可以逐漸消失，早期未經治療者到晚期，也有部分病人可以減少或消失；
（4）動物間可部分轉移的抗體。家兔梅毒實驗研究發現，給家兔睾丸內接種TP 9-15天后，產生了抗梅毒螺旋體粘多糖抗體，它可以抑制粘多糖酶對宿主粘多糖的分解，從而限制了N-乙醯-D-半乳糖胺的來源，結果導致梅毒螺旋體莢膜合成發生障礙。由於莢膜為梅毒螺旋體存活所必須，因而抗梅毒螺旋體粘多糖酶抗體可能是抑制梅毒螺旋體繁殖，促使病灶癒合的重要因素。
（5）血清中和因數，實驗性梅毒免疫血清中含有一種能滅活梅毒螺旋體毒性的血清中和因數，對梅毒螺旋體再攻擊時出現抵抗力，它與梅毒螺旋體再感染的免疫力密切相關。有人認為中和因數和梅毒螺旋體制動抗體可能是不同方法檢測的同一抗體，或者是互相伴隨的兩種不同抗體。
（6）免疫粘附現象。Nelson實驗證明，免疫粘附現象可增強吞噬作用。免疫血清和補體還能促進豚鼠多形核白細胞對Cr標記梅毒螺旋體的吞噬作用。已知免疫粘附和調理作用均是抗體介導的免疫反應。
（7）梅毒螺旋體多肽抗體。梅毒病人有對梅毒螺旋體多肽的抗體，從分子水準揭示了體液免疫和梅毒病期的關係。所有梅毒病人至少有4-6種梅毒多肽的IgG抗體，二期和早期潛伏梅毒病人除上述6種外，還增加另外16種抗梅毒螺旋體多肽的抗體，而當疾病進入隱伏晚期或晚期時，又特異地丟失其中4-5種抗體，這種特異性抗體丟失，可能是造成疾病發展到晚期的條件。
（8）免疫複合物及IgE和梅毒螺旋體結合。研究證明，梅毒病人血清中有免疫複合物，其中含螺旋體抗原，梅毒病理中有迴圈免疫複合物的參與，梅毒治療中的吉海反應，先天性梅毒和二期梅毒中腎損害均和免疫複合物有關。
有報導梅毒病人血清中有IgE。IgE和梅毒螺旋體結合，使肥大細胞和嗜鹼性細胞脫顆粒，釋放組織胺、慢反應物質、趨化因數及血小板凝聚因數等，可能和梅毒的局部組織病變有關。
細胞免疫在梅毒的感染中發揮著積極作用。表現有：
（1）在給實驗動物接種死梅毒螺旋體不能產生免疫，只有減毒的活梅毒螺旋體才能賦予動物抵抗梅毒螺旋體的保護力，說明梅毒的免疫是細胞介導的。在梅毒兔感染早期脾和淋巴結的細胞對ConA和梅毒螺旋體抗原的反應性比未感染梅毒螺旋體的動物高100-600倍，並證明是T細胞反應。然而，梅毒感染的早期，對梅毒螺旋體致敏的淋巴細胞主要限於家兔脾臟和淋巴結內，外周血中很少，所以，外周血淋巴細胞對梅毒螺旋體的反應性往往與脾臟和淋巴結不一致。
（2）單核細胞與梅毒免疫關係密切，感染梅毒的機體外周血單核細胞增多，體積增大，吞噬活性加強。用間接螢光法可發現被吞噬的梅毒螺旋體於巨噬細胞內呈現明亮的螢光體，電鏡發現巨噬細胞內的梅毒螺旋體原漿柱腫脹，核糖體消失，軸絲斷裂，電子密度物質和類脂空泡增加。家兔實驗性梅毒的研究發現，梅毒初期的組織學特徵是單核細胞（淋巴細胞和巨噬細胞）浸潤。在感染第6天，即有淋巴細胞浸潤，第13天達高峰，病灶中浸潤的淋巴細胞以T細胞為主。由於細胞免疫的作用，使梅毒螺旋體迅速從病灶中清除，在感染的第24天后，病灶的免疫螢光檢查未發現梅毒螺旋體存在。
先天性梅毒病人和感染梅毒螺旋體的乳兔，其脾組織中淋巴細胞和梅毒患者淋巴結副皮質區淋巴細胞的耗竭，也說明了梅毒中細胞免疫的重要性。晚期梅毒的樹膠腫其肉芽腫樣病理變化，細胞反應與遲髮型變態反應相似，損害中很少見到梅毒螺旋體，幾乎都是細胞浸潤的免疫病理作用所致，細胞免疫反應還可在全身見到，如淋巴結病，外周血單核細胞增加，吞噬能力增強。在體外，這些細胞對梅毒螺旋體抗原可發生增殖反應。早期的梅毒螺旋體抗原皮試，一、二期梅毒病人無遲髮型變態反應，三期和潛伏期病人則出現這種反應。因此，細胞免疫在抗梅毒螺旋體感染免疫中起到主要作用。
病人外周血淋巴細胞對有絲分裂原的反應性降低，病人血清中免疫球蛋白可抑制正常人自然殺傷細胞活性，免疫抑制的後果是促進了梅毒螺旋體的播散。研究發現梅毒病人或梅毒家兔對ConA、PHA和PWM等有絲分裂原和梅毒螺旋體抗原刺激的增殖反應均較正常者低下。
早期免疫抑制現象，Rich等報導，給家兔接種500條梅毒螺旋體後，經48-72小時，局部就有淋巴細胞和漿細胞的浸潤，經18天后于接種處形成病灶，但需30天病灶才能癒合，免疫抑制可解釋此短暫無效的免疫細胞的早期存在。用考的松注射家兔，發現病灶內梅毒螺旋體數量增加，癒合推遲，可能與考的松的免疫抑制作用有關。莢膜粘多糖，將含有大量由梅毒螺旋體脫落的莢膜粘多糖的梅毒兔睾丸液接種於已感染的動物，可使梅毒病灶的癒合逆轉和惡化。二期梅毒血漿中有一種能抑制正常淋巴細胞轉化的因數，此抑制因數是粘多糖，它能滅活B細胞、漿細胞、TH和Tc細胞及巨噬細胞，並可干擾螺旋體粘多糖酶抗體的產生。家兔感染梅毒螺旋體10天，體液中就出現此抑制物，且可持續存在6個月。二期梅毒可能是梅毒螺旋體莢膜多糖的免疫抑制有利於梅毒螺旋體的繁殖作用所致。
梅毒的免疫反應極其複雜，在梅毒螺旋體感染的不同病期，細胞免疫和體液免疫均部分地涉及，兩者的協同作用能保護機體抵抗再感染，同時與梅毒變化不定的臨床症狀有關。
復發次數亦愈少。晚期梅毒因損害中螺旋體較少，機體所受免疫原刺激較少，免疫性增長緩慢，因而損害存在時間亦較長，對再感染反應不明顯，不發生硬下疳。梅毒如已完全治癒，如有再感染則可發生硬下疳。
梅毒早期出現的體液免疫和細胞免疫反應，對梅毒螺旋體的清除起重要作用，而在晚期出現的細胞免疫反應則引起組織損害。在感染的所有階段，宿主均可產生針對多種梅毒螺旋體多肽抗原及某些自身抗原的抗體，有時形成免疫複合物。梅毒感染時還出現不同程度的免疫抑制現象。
梅毒螺旋體是一種非常複雜的微生物，含有很多抗原物質。電鏡下梅毒螺旋體的最外層為外膜，外膜內是胞漿膜，兩者之間是鞭毛。梅毒螺旋體的鞭毛及外膜多肽具有很強的抗原性，梅毒螺旋體表面位點的多肽抗原，如190、47、25~28KD抗原，它們可導致強的抗原反應，說明在保護性免疫應答中起著重要作用。
病原性螺旋體的體表蛋白抗原可分為屬、種和型抗原，這些均具有特異性，稱為特異性抗原；病原性螺旋體同時還具有類脂質抗原，無特異性。梅毒螺旋體抗原只有類脂質抗原，無特異性。梅毒螺旋體抗原只有少數是特異性的，而大多數為非特異性的，即與非致病性螺旋體相同的。因此，推測梅毒緩慢出現弱的保護性免疫力是由於特異性抗原濃度低所致。這個推測得到臨床觀察的支持，如二期梅毒損害廣泛者，一般不發生晚期活動性梅毒；而只有二期梅毒症狀輕者及有慢性病灶者發生三期梅毒。
螺旋體進入人體後可產生很多抗體，這些抗體可以是針對梅毒螺旋體不同成份的。梅毒的體液免疫反應有下列表現：
（1）特異性抗體：二期梅毒病人血清中產生特異性抗梅毒螺旋體抗體，主要是IgM和IgG，早期為IgM和IgG，晚期為IgG，可終生存在。二期梅毒時，血清中特異性抗體滴度雖然很高，但梅毒螺旋體仍繁殖，擴散，說明抗體的作用是有限的。FTA-ABS試驗可測出螺旋體特異性抗體；
（2）梅毒螺旋體制動抗體也是一種特異性抗體，它是最早於1949年由Nelson等用於臨床檢測的。它在厭氧有補體存在時，此抗體能抑制活的梅毒螺旋體運動，並能殺死梅毒螺旋體。早期病人血清中制動抗體的效價高於正常人，抗體類別是IgM，二期梅毒時最高，進入晚期後略降低，可終生存在，此抗體可用TPI試驗檢出；
（3）抗心磷脂抗體也稱反應素。這種抗體僅能供梅毒血清學診斷，本身無保護作用。針對心磷脂的VDRL抗體主要是IgM，也有少量IgG，引起心磷脂抗體反應的抗原可能是感染組織損傷使細胞的線粒體膜釋放出來，或梅毒螺旋體本身含有心磷脂，從而激發免疫反應。心磷脂抗體，在早期梅毒患者經充分治療後，可以逐漸消失，早期未經治療者到晚期，也有部分病人可以減少或消失；
（4）動物間可部分轉移的抗體。家兔梅毒實驗研究發現，給家兔睾丸內接種TP 9-15天后，產生了抗梅毒螺旋體粘多糖抗體，它可以抑制粘多糖酶對宿主粘多糖的分解，從而限制了N-乙醯-D-半乳糖胺的來源，結果導致梅毒螺旋體莢膜合成發生障礙。由於莢膜為梅毒螺旋體存活所必須，因而抗梅毒螺旋體粘多糖酶抗體可能是抑制梅毒螺旋體繁殖，促使病灶癒合的重要因素。
（5）血清中和因數，實驗性梅毒免疫血清中含有一種能滅活梅毒螺旋體毒性的血清中和因數，對梅毒螺旋體再攻擊時出現抵抗力，它與梅毒螺旋體再感染的免疫力密切相關。有人認為中和因數和梅毒螺旋體制動抗體可能是不同方法檢測的同一抗體，或者是互相伴隨的兩種不同抗體。
（6）免疫粘附現象。Nelson實驗證明，免疫粘附現象可增強吞噬作用。免疫血清和補體還能促進豚鼠多形核白細胞對Cr標記梅毒螺旋體的吞噬作用。已知免疫粘附和調理作用均是抗體介導的免疫反應。
（7）梅毒螺旋體多肽抗體。梅毒病人有對梅毒螺旋體多肽的抗體，從分子水準揭示了體液免疫和梅毒病期的關係。所有梅毒病人至少有4-6種梅毒多肽的IgG抗體，二期和早期潛伏梅毒病人除上述6種外，還增加另外16種抗梅毒螺旋體多肽的抗體，而當疾病進入隱伏晚期或晚期時，又特異地丟失其中4-5種抗體，這種特異性抗體丟失，可能是造成疾病發展到晚期的條件。
（8）免疫複合物及IgE和梅毒螺旋體結合。研究證明，梅毒病人血清中有免疫複合物，其中含螺旋體抗原，梅毒病理中有迴圈免疫複合物的參與，梅毒治療中的吉海反應，先天性梅毒和二期梅毒中腎損害均和免疫複合物有關。
有報導梅毒病人血清中有IgE。IgE和梅毒螺旋體結合，使肥大細胞和嗜鹼性細胞脫顆粒，釋放組織胺、慢反應物質、趨化因數及血小板凝聚因數等，可能和梅毒的局部組織病變有關。
細胞免疫在梅毒的感染中發揮著積極作用。表現有：
（1）在給實驗動物接種死梅毒螺旋體不能產生免疫，只有減毒的活梅毒螺旋體才能賦予動物抵抗梅毒螺旋體的保護力，說明梅毒的免疫是細胞介導的。在梅毒兔感染早期脾和淋巴結的細胞對ConA和梅毒螺旋體抗原的反應性比未感染梅毒螺旋體的動物高100-600倍，並證明是T細胞反應。然而，梅毒感染的早期，對梅毒螺旋體致敏的淋巴細胞主要限於家兔脾臟和淋巴結內，外周血中很少，所以，外周血淋巴細胞對梅毒螺旋體的反應性往往與脾臟和淋巴結不一致。
（2）單核細胞與梅毒免疫關係密切，感染梅毒的機體外周血單核細胞增多，體積增大，吞噬活性加強。用間接螢光法可發現被吞噬的梅毒螺旋體於巨噬細胞內呈現明亮的螢光體，電鏡發現巨噬細胞內的梅毒螺旋體原漿柱腫脹，核糖體消失，軸絲斷裂，電子密度物質和類脂空泡增加。家兔實驗性梅毒的研究發現，梅毒初期的組織學特徵是單核細胞（淋巴細胞和巨噬細胞）浸潤。在感染第6天，即有淋巴細胞浸潤，第13天達高峰，病灶中浸潤的淋巴細胞以T細胞為主。由於細胞免疫的作用，使梅毒螺旋體迅速從病灶中清除，在感染的第24天后，病灶的免疫螢光檢查未發現梅毒螺旋體存在。
先天性梅毒病人和感染梅毒螺旋體的乳兔，其脾組織中淋巴細胞和梅毒患者淋巴結副皮質區淋巴細胞的耗竭，也說明了梅毒中細胞免疫的重要性。晚期梅毒的樹膠腫其肉芽腫樣病理變化，細胞反應與遲髮型變態反應相似，損害中很少見到梅毒螺旋體，幾乎都是細胞浸潤的免疫病理作用所致，細胞免疫反應還可在全身見到，如淋巴結病，外周血單核細胞增加，吞噬能力增強。在體外，這些細胞對梅毒螺旋體抗原可發生增殖反應。早期的梅毒螺旋體抗原皮試，一、二期梅毒病人無遲髮型變態反應，三期和潛伏期病人則出現這種反應。因此，細胞免疫在抗梅毒螺旋體感染免疫中起到主要作用。
病人外周血淋巴細胞對有絲分裂原的反應性降低，病人血清中免疫球蛋白可抑制正常人自然殺傷細胞活性，免疫抑制的後果是促進了梅毒螺旋體的播散。研究發現梅毒病人或梅毒家兔對ConA、PHA和PWM等有絲分裂原和梅毒螺旋體抗原刺激的增殖反應均較正常者低下。
早期免疫抑制現象，Rich等報導，給家兔接種500條梅毒螺旋體後，經48-72小時，局部就有淋巴細胞和漿細胞的浸潤，經18天后于接種處形成病灶，但需30天病灶才能癒合，免疫抑制可解釋此短暫無效的免疫細胞的早期存在。用考的松注射家兔，發現病灶內梅毒螺旋體數量增加，癒合推遲，可能與考的松的免疫抑制作用有關。莢膜粘多糖，將含有大量由梅毒螺旋體脫落的莢膜粘多糖的梅毒兔睾丸液接種於已感染的動物，可使梅毒病灶的癒合逆轉和惡化。二期梅毒血漿中有一種能抑制正常淋巴細胞轉化的因數，此抑制因數是粘多糖，它能滅活B細胞、漿細胞、TH和Tc細胞及巨噬細胞，並可干擾螺旋體粘多糖酶抗體的產生。家兔感染梅毒螺旋體10天，體液中就出現此抑制物，且可持續存在6個月。二期梅毒可能是梅毒螺旋體莢膜多糖的免疫抑制有利於梅毒螺旋體的繁殖作用所致。
梅毒的免疫反應極其複雜，在梅毒螺旋體感染的不同病期，細胞免疫和體液免疫均部分地涉及，兩者的協同作用能保護機體抵抗再感染，同時與梅毒變化不定的臨床症狀有關。
