1、嬰兒不宜：
六神丸含有蟾酥， 其有效成分為蟾毒素等， 服用過量可引起中毒。 故兩歲以下的嬰兒慎用， 新生兒禁用。
2、不宜與地高辛合用：
因心衰或房顫服地高辛的心臟病患者忌服六神丸。 二者合用可導致地高辛樣中毒， 可引起心動過緩和心律失常。
3、不宜與華素片合用：
華素片中含有碘分子， 含碘的華素片與含朱砂的六神丸同服， 因朱砂中的二價汞能與碘結合， 形成碘化汞類有毒汞鹽沉澱， 可導致藥物性腸炎。
4、孕婦不宜：
六神丸含麝香和雄黃等成分， 麝香能引起子宮收縮， 引起流產或早產， 孕婦亦忌雄黃，
5、不宜與消化酶合用：
六神丸有抑制消化酶的作用， 因此不宜與助消化藥多酶片、胃蛋白酶及澱粉酶合用， 否則會使消化酶降低療效或失效。
6、不宜與阿托品聯用：
六神丸不宜與硫酸鹽（如硫酸阿托品、硫酸亞鐵等）同服， 硫酸鹽會促使雄黃中的硫化砷氧化， 增加雄黃的毒性反應。
此外， 由於六神丸性香燥， 易敗胃， 凡脾胃不足、身體虛弱者應慎用或禁用；對本品過敏者忌用。
