難治性癲癇的發病機制目前尚不清楚, 一直是近年來研究的難點與熱點, 目前已知的難治性癲癇發病機制主要有:①耐藥基因表達:近年來研究發現, 難治性癲癇患有多重耐藥基因表達, 使抗癲癇藥物在腦組織中濃度降低, 從而影響治療效果。 ②神經網路重組:有明確的致癇灶的難治性癲癇者, 病變區域內常有苔蘚纖維芽孢形成, 並與附近神經元形成異常突觸聯繫, 使對癲癇放電產生和擴散有遮罩作用的齒狀回變成癲癇性放電的增益器, 促成難治性癲癇的形成。 ③線粒體功能異常:線粒體是能量代謝的主要場所,
隨著研究的進展, 越來越多的假說被提出, 但無任何學說能全面解釋難治性癲癇的發生, 所以難治性癲癇可能是多因素作用的結果, 尚有待進行綜合闡述。