紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病一樣還未能找到確切的病因。 一般認為它與遺傳、感染、內分泌及環境等因素有關， 尤其是環境污染因素， 最近媒體熱報的汞中毒症狀以及水俁病和相關的疼痛病與此病在症狀上頗為相似， 並且也有遺傳和群發特徵， 應引起重視， 因為環境污染引起的各種中毒同樣能破壞人體免疫系統， 引起紊亂， 病因及發病機制較為複雜， 歸納起來有以下幾個方面：
遺傳因素 遺傳是紅斑狼瘡發病的重要因素， 具有紅斑狼瘡遺傳因素的人， 一旦遇到某些環境中的誘發條件，
感染因素 病毒、鏈球菌及結核可以引起免疫活性細胞突變或感染後機體產生的抗體和自身組織抗原有交叉抗原抗體反應。
內分泌因素 紅斑狼瘡多發于育齡婦女， 在兒童和老年患者中幾乎無性別差異。 男性的睾丸發育不全患者常發生紅斑狼瘡， 這可能與雌激素分泌和代謝水準有關。 在紅斑狼瘡患者中無論男女均有雌酮羥基化產物增高。
環境因素 環境因素是直接誘發紅斑狼瘡的因素， 紫外線可促發或加重紅斑狼瘡， 有的盤狀紅斑狼瘡暴曬後， 可演變為系統性紅斑狼瘡。
藥物因素 占3%-12%， 有些藥物為半抗原進入體內與組蛋白結合而形成全抗原， 可刺激機體產生抗體， 如青黴素、磺胺、四環素、灰黃黴素、異煙肼、利血平等。
其他因素 在日常生活中， 如飲食不當， 吃了蝦、蟹、韭菜、芹菜、蘑菇、無花果和一些豆莢類植物等， 住進新裝修的房屋， 染髮等都可以誘發紅斑狼瘡。
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