過敏性紫癜(HSP)又稱IgA血管炎， 是兒童時期最常見的一種白細胞碎裂性小血管炎。 儘管發病機制尚未完全闡明， 但國內外研究認為HSP患者存在著體液免疫和細胞免疫的紊亂。 HSP常為自限性疾病， 約40%的患者在病發後4~6周進展為紫癜性腎炎(HSPN)。
臨床上對於糖皮質激素(glucocorticoid,GC)治療HSP的意見仍未統一。 所以有必要就HSP的病因學、發病機制及GC在治療中的地位進行分析。
1 發病機制
HSP病因學不確切， 患兒發病前常有上呼吸道感染史， 多數發生於鏈球菌、EB病毒感染之後， 也見於寄生蟲及肺炎支原體感染、腫瘤、某些藥物和疫苗注射後。
HSP患者血清中可檢測出IgA免疫複合物和多種炎症介質異常,例如IgA抗內皮細胞抗體滴度、IL-4、IL-10、TNF-a、IgE、IgA、補體C3、E-選擇素和血栓調節蛋白等顯著增高;CD3、CD4、CD8及NK細胞絕對值明顯降低。 現有的免疫學證據表明,IgAl沉積在HSP的病理機制中扮演著重要角色。
1.1 IgAl糖基化異常：已有研究證實:HSP患者外周血B細胞中β-l， 3半乳糖基轉移酶的活性降低， 導致IgAl鉸鏈區末端β1-半乳糖基缺失， 使得IgAl的N-乙醯半乳糖胺(GalNac)殘基暴露成為新抗原， 由此引發自身免疫反應。
由於IgAl缺乏半乳糖基， 因此不能有效地與肝細胞的去唾液酸糖蛋白受體結合並被肝臟代謝和清除。 從而GalNaC-IgAl複合物在血液迴圈中形成更大的IGA1免疫複合物。 FcaRI即IgA在Fc段的特異性受體， 能傳遞抑制信號給其後的單體血清IgA結合物。
細胞外域的裂解可能導致IgA/FcaRI複合物進入血液迴圈，
IgAl—旦沉積,便可啟動補體系統的旁路途徑進一步損傷內皮細胞， 增加毛細血管通透性。 當其沉積於腎小球系膜區時還可刺激系膜細胞、巨噬細胞、淋巴細胞增生並產生大量的炎症因數、趨化因數及促纖維化因數。
1.2 T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子表達異常:T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子(Tim)基因家族可通過調節T細胞功能參與多種自身免疫病及過敏性疾病的發病。 例如,Tim-1可增強Th2細胞活性， Tim-2阻止Th2活化， Tim-3負性調節INF-7的分泌、促使細胞凋亡從而參與機體的免疫調節。
有研究等發現HSP患者中Tim-1的表達顯著增高， Tim-1上調可觸發B細胞和IgAl的分泌、增強Th2細胞的反應。
Tim-3可表達在Thl7細胞表面， 與Galectin-9結合促進細胞凋亡並負性調節Thl7細胞反應,Tim-3的表達異常引起相應T細胞功能紊亂過多的免疫複合物難以被巨噬細胞清除， 從而刺激部分血管活性物質釋放， 血管壁通透性增加、組織水腫， 隨之導致免疫複合物在血管壁或腎小球系膜上沉積、釋放過敏毒素， 中性粒細胞聚集、釋放蛋白水解酶， 血管內皮損傷啟動了血小板、形成微血栓,更加重了局部組織的損傷。
1.3人TNF相關弱調亡誘導因數(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK):TWEAK是TNF超家族中的一員， 是一種多功能細胞因數， 在免疫應答、維持細胞內穩態和組織修復中扮演重要角色。
TWEAK和其受體Fnl4(一種I型橫跨膜蛋白，
Fn14升高後啟動典型和非典型NF-IkB途徑的促炎作用， 促進HMEC。 在HSP急性期， TWEAK水準與HSP的嚴重程度呈正相關， 在恢復期又回歸到正常水準， 所以考慮TWEAK可能在血管內皮炎的反應中扮演重要角色。
1.4纖溶活動異常:有研究報導HSP患者血液呈高凝狀態， 可能與al-抗胰蛋白酶、纖維蛋白原1等的過度表達有關。 纖溶酶原活化後釋放纖維蛋白單體使血管內纖維蛋白沉積， 內皮細胞損傷後啟動的血小板可釋放多種代謝產物， 促進血栓形成，
FⅩⅢ主要由肝細胞合成， 在生理性止血、組織修復和痊癒中起著重要作用。 通過FⅩⅢa誘導產生的交聯纖維蛋白使血凝塊不易被纖維蛋白酶溶解。 各種原因所致凝血因數ⅩⅢ的減少或活性降低都可引起交聯纖維蛋白減少或催化形成的纖維蛋白結構不穩定、易被纖維蛋白酶溶解。 還有學者提出假說,FⅩⅢ活性減低可能與血管損傷後的過度消耗及中性粒細胞所釋放的蛋白酶有關。 FXI活性與HSP的臨床嚴重程度、腹部和關節症狀程度呈正相關， 但不與腎臟症狀相關。
1.5氧化應激:氧化應激是由於過多的過氧化合物和抗氧化防禦不足而產生的組織損傷。 晚期氧化蛋白產物， 衍生自氧化修飾性蛋白， 主要由人體的肝臟和脾臟清除代謝。
目前，晚期氧化蛋白產物被提出是檢測蛋白質氧化應激損傷的重要指標之一，它代表氧化應激和炎症的嚴重程度，與患者的消化道及關節症狀、白細胞和血小板計數呈正相關，與血糖、血鈉呈負相關。
同時，研究顯示HSP患者急性期的血清黃嘌呤氧化酶活性相比恢復期及健康人都有顯著增強;另有研究發現HSP急性期時抗氧化酶一對氧磷酶1的定量分析明顯增加，在恢復期時降低以上研究都提示氧化應激可能與HSP的發生發展有著重要聯繫。
1.6 幽門螺旋桿菌(HP)感染:HP是多種上消化道疾病的始作俑者，可能參與調節某些免疫病理過程。HP感染後可促進免疫複合物的形成和引發HSP,但沒有確切證據證明HP是否引發全部HSP的病理進程。
研究表明HP感染可使血液氧自由基水準明顯上升，損傷血管內皮細胞，黏膜層中T細胞和B細胞的免疫反應可產生大量的細胞因數和特異性抗體。
在胃黏膜細胞固有層可發現嗜中性粒細胞和單核細胞浸潤，引起血管內皮的持續性炎症，經久不愈。抗HP抗體IgA、IgG在急性期較恢復期明顯增高，與恢復組差異有統計學意義。
這都表明HP感染在HSP發病中是一個危險因素，特別在有嚴重腹部症狀的患者之中，並且發現抗HP治療有助於HSP的恢復，減少復發。
2 腎上腺皮質激素的治療地位
在治療上，最重要的目標是緩解急性症狀、減少嚴重併發症和防止慢性腎損害。GC作為強大的抗炎抗休克藥物對HSP的治療飽受爭議。許多研究都明確了GC對緩解腹部及關節症狀的有效性,有研究在排除已有腎病的患者中給予潑尼松1mg.kg_1.d-1, 維持2周預防腎病發生,提示有效。
但也有學者分析得出GC不能阻止HSPN的出現和進展研究結果矛盾時必須考慮到：
①不同劑量的GC對免疫網路中信號的作用及機制不同，小劑量的研究結果不能說明大劑量也無效。一種藥物有明確治療作用而在發病初卻毫無作用，這在邏輯上值得推敲。
②鑒於HSP發病機制的複雜性，GC在HSP條件下對腎臟的作用也未可知，GC抑制血管內皮細胞生成前列環素12的作用超過抑制血小板產生血栓烷A2的作用，I2/A2比值下降，血管緊張素n的敏感性增加、炎症介質生成釋放增多，血小板聚集、血栓形成反而加重了腎損害氣如果從醫療上拮抗這種情況是否會凸顯GC的治療作用或許值得研究。
③HSP臨床表現多樣、輕重差異大，為隨機對照試驗設定同一水準基線帶來難度，使隨機對照試驗(RCT)結果的可靠性下降。
④還可能與患者腎臟受損程度和治療方案的不同有關。發病年齡>6歲、嚴重腹部症狀、始發的腎臟損害和持續性紫癜都為腎臟受損的高風險因素。
Ronkainen等提出潑尼松1mg•kg-1•d-1,應用2周，在隨後的2周內逐漸減停可有效減少腹痛及關節痛。儘管這一方案被James等主編的第6版《兒童風濕學》引用，但本課題組認為臨床表現較輕的患者沒必要應用GC,而臨床症狀重的患者給予一定的GC迅速減輕症狀是必要的。在有充分理由運用GC時，還應考慮到GC有加重腎臟損害的可能。
治療方案應個體化，可聯合抗凝、降血壓和免疫抑制劑等多種治療，以確保每個患兒得到最佳療效的同時把其帶來的不良反應降到最低。GC的早期應用價值，尤其是在腎臟損害的預防價值仍期待更科學的大樣本研究做出更可靠的評價。
主要由人體的肝臟和脾臟清除代謝。目前，晚期氧化蛋白產物被提出是檢測蛋白質氧化應激損傷的重要指標之一，它代表氧化應激和炎症的嚴重程度，與患者的消化道及關節症狀、白細胞和血小板計數呈正相關，與血糖、血鈉呈負相關。
同時，研究顯示HSP患者急性期的血清黃嘌呤氧化酶活性相比恢復期及健康人都有顯著增強;另有研究發現HSP急性期時抗氧化酶一對氧磷酶1的定量分析明顯增加，在恢復期時降低以上研究都提示氧化應激可能與HSP的發生發展有著重要聯繫。
1.6 幽門螺旋桿菌(HP)感染:HP是多種上消化道疾病的始作俑者，可能參與調節某些免疫病理過程。HP感染後可促進免疫複合物的形成和引發HSP,但沒有確切證據證明HP是否引發全部HSP的病理進程。
研究表明HP感染可使血液氧自由基水準明顯上升，損傷血管內皮細胞，黏膜層中T細胞和B細胞的免疫反應可產生大量的細胞因數和特異性抗體。
在胃黏膜細胞固有層可發現嗜中性粒細胞和單核細胞浸潤，引起血管內皮的持續性炎症，經久不愈。抗HP抗體IgA、IgG在急性期較恢復期明顯增高，與恢復組差異有統計學意義。
這都表明HP感染在HSP發病中是一個危險因素，特別在有嚴重腹部症狀的患者之中，並且發現抗HP治療有助於HSP的恢復，減少復發。
2 腎上腺皮質激素的治療地位
在治療上，最重要的目標是緩解急性症狀、減少嚴重併發症和防止慢性腎損害。GC作為強大的抗炎抗休克藥物對HSP的治療飽受爭議。許多研究都明確了GC對緩解腹部及關節症狀的有效性,有研究在排除已有腎病的患者中給予潑尼松1mg.kg_1.d-1, 維持2周預防腎病發生,提示有效。
但也有學者分析得出GC不能阻止HSPN的出現和進展研究結果矛盾時必須考慮到：
①不同劑量的GC對免疫網路中信號的作用及機制不同，小劑量的研究結果不能說明大劑量也無效。一種藥物有明確治療作用而在發病初卻毫無作用，這在邏輯上值得推敲。
②鑒於HSP發病機制的複雜性，GC在HSP條件下對腎臟的作用也未可知，GC抑制血管內皮細胞生成前列環素12的作用超過抑制血小板產生血栓烷A2的作用，I2/A2比值下降，血管緊張素n的敏感性增加、炎症介質生成釋放增多，血小板聚集、血栓形成反而加重了腎損害氣如果從醫療上拮抗這種情況是否會凸顯GC的治療作用或許值得研究。
③HSP臨床表現多樣、輕重差異大，為隨機對照試驗設定同一水準基線帶來難度，使隨機對照試驗(RCT)結果的可靠性下降。
④還可能與患者腎臟受損程度和治療方案的不同有關。發病年齡>6歲、嚴重腹部症狀、始發的腎臟損害和持續性紫癜都為腎臟受損的高風險因素。
Ronkainen等提出潑尼松1mg•kg-1•d-1,應用2周，在隨後的2周內逐漸減停可有效減少腹痛及關節痛。儘管這一方案被James等主編的第6版《兒童風濕學》引用，但本課題組認為臨床表現較輕的患者沒必要應用GC,而臨床症狀重的患者給予一定的GC迅速減輕症狀是必要的。在有充分理由運用GC時，還應考慮到GC有加重腎臟損害的可能。
治療方案應個體化，可聯合抗凝、降血壓和免疫抑制劑等多種治療，以確保每個患兒得到最佳療效的同時把其帶來的不良反應降到最低。GC的早期應用價值，尤其是在腎臟損害的預防價值仍期待更科學的大樣本研究做出更可靠的評價。
