1.病毒感染
病毒既是一種感染源, 又是一種變應原, 是導致哮喘發生的重要因素, 病毒誘發哮喘的機制主要表現為⑴ 病毒感染後可誘導氣道內嗜酸性細胞等炎性細胞浸潤和活化, 通過促進上皮細胞表達趨化因數如RANTES及細胞間黏附分子(ICAM)-1, 增加炎性細胞的浸潤。 ⑵ 促進炎症細胞釋放炎性介質;⑶ 病毒作為一種變應原促進IgE的合成;⑷呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷, 破壞氣道上皮的完整性, 增加氣道致敏的幾率和程度。 但不同的病毒感染所致的毛支可具有不同的哮喘發生率
鼻病毒(RV)是值得我們臨床注意的另外一種病毒, 它不僅是年長兒童和成人上呼吸道感染最常見的病原體, 近來越來越多的的證據表明RV可引起下呼吸道感染, 包括嬰兒時期的毛支, 有報導RV是僅次於RSV引起急性毛支的病原體[8]。 有研究對RSV和RV毛支後哮喘進行了比較, 平均隨訪6年, RV組哮喘患病率高達60%, 而RSV毛支組哮喘患病率僅為10%, 提示RV感染比RSV感染更易引起兒童期的哮喘, 故有學者認為RV感染的毛支可能是哮喘的第一徵象[9]。
近年來, 發現人類偏肺病毒也是毛支的常見病原體, 等[10]對西班牙2歲以下下呼吸道感染住院患兒檢測顯示,
2. 遺傳因素
遺傳是哮喘發病的基本致病因素之一, 也是毛支進展為哮喘的重要影響因素。 父母一方患過敏性疾病, 25%-35%的子代會患過敏性疾病, 如雙方均患過敏性疾病, 則子代患過敏性疾病的幾率上升到40%-60%。 而且父母年幼時的疾病與子代早期發生喘息性疾病有關, 根據美國Tuscon的資料[5], 父母在3歲前有哮喘或毛支史是其後代早期發生喘息性下呼吸道感染的一個高危因素(OR:2.6;P<0.05)。 流行資料也顯示家族中有過敏或哮喘史的患兒, 感染RSV毛支後其3年的哮喘患病率為54%, 與無家族史的RSV毛支相比有顯著性差異[11], 提示有一定的家族聚集性。
3. 個體特應質:
嬰兒期有過敏狀態(皮膚過敏原點刺試驗陽性、血IgE增高、外周血嗜酸細胞增多等)或曾有特應性皮炎、濕疹、特應性結膜炎、變應性鼻炎等病史, 是發生哮喘的一個高危因素。 毛支患兒如伴有上述表現, 則日後發生哮喘的可能性更大。
RSV感染與特應性體質有一定的相關性, 一方面RSV感染力好發於有潛在特應性體質的患兒, 有研究[12]發現在毛支患兒在感染前就存在著臍血IL-12水準的低下, 與未發展為毛支的嬰兒相比, 存在顯著性差異(295 Vs 507 pg/ml, p=0.001), IL-12能促進TH0向TH1發展, IL-12的低下導致TH1功能低下, TH2優勢免疫應答。
4. 免疫學異常
正常出生後的新生兒免疫系統的發育尚未成熟, 由於APC系統不成熟使TH1選擇機制失效。 在抗原提呈階段, IL-12的產生很少。 因缺乏有效的TH1分化刺激因數, 導致傾向於Th2的細胞反應。 尤其在嬰兒早期, 如果受到環境因素(病毒感染或變應原的刺激)影響, 可使TH2/IgE反應永久存在, 引起免疫記憶局限於TH2亞群。 從而使這些嬰兒易患變應性疾病和哮喘。
RSV毛支中不僅存在著TH1/TH2免疫應答的失衡,而且RSV感染後可導致趨化因數分泌增加[14],如 RANTES和MIP-1α、IL-8增加,這些趨化因數對淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等具有顯著趨化和啟動作用,我們先前的動物研究均顯示RANTES、MIP-1α、IL-8在哮喘的發病中起了重要作用[15, 16],因此RSV感染後促進了氣道炎症和氣道高反應性的發生。
5. 環境影響
環境是毛支進展為哮喘的又一重要促發因素。病毒感染後引起的氣道感染性炎症破壞了氣道粘膜上皮的完整性,削弱了對變應原和刺激物的防禦能力,增加了氣道致敏的機率和程度,可導致特應徵的出現,特別是那些免疫易感兒。出生後2年內暴露于變應原的患兒較2年後暴露的患兒在兒童期更易發展為哮喘;而從出生後預防性地減少房塵蟎的接觸,則可降低學齡期哮喘及過敏的發生[17]。同時環境因素還通過遺傳因素起作用,不同的環境因數通過增加或降低易感基因的外顯率而影響哮喘和變態反應的遺傳易感性。
目前已證實被動吸煙是促發哮喘的重要誘因,母孕期吸煙史及生後的被動吸煙與後代發生哮喘及變應性疾病明顯相關,尤其是6歲內發生喘息和哮喘的一個高危因素[18]。因此胎兒期和嬰幼兒期環境及其他相關因素暴露對哮喘的發生起著關鍵性的作用。
6. 餵養方式
嬰兒的餵養方式對變態反應和哮喘的發生也起了重要作用。母乳餵養嬰兒可減少日後哮喘及變應性疾病發生,人乳含有大量具有活性的免疫因數如SIgA、活性溶菌酶和乳鐵蛋白等, 能增強嬰兒抗病能力,因此目前提倡6月齡以下的嬰兒純母乳餵養。但近來報導對有特應性體質的母親和患兒,情況可能並非如此,Wright等[19]發現,有特應性體質(皮膚點過敏原點刺試驗陽性)嬰兒和哮喘病史的母親,單純母乳餵養4個月或以上者,將增加6歲時哮喘患病率(OR 8.7, 95% CI 3.4-22.2)。
7. 其他
除上述幾方面外,還存在許多因素可對毛支進展為哮喘造成影響。如早產兒、低體重兒本身是病毒感染的一個危險因數,同時又是促發特異性體質的危險因數。在青春期前男性嬰兒也是發展哮喘的的一個危險因數。發病前肺功能低下的嬰兒在病毒感染後會顯著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。一個前瞻性研究顯示,在3歲內有肺功能低下者,大多在成年早期發生哮喘[20],故早期肺功檢測能在一定程度上預測哮喘發生。
三、嬰幼兒喘息發展為哮喘的臨床預測指標
毛支後可引起嬰幼兒反復喘息,嬰幼兒喘息根據美國Tuscon的資料[5]主要有3 種臨床類型。暫時性嬰兒喘息:3歲內出現喘息,至3歲後無喘息發作;非過敏性喘息:3歲內有伴喘息的下呼吸道感染發生, 3歲後仍有喘息發作,又稱為持續性喘息,此型患兒存在著異基因, 約60%患兒至6歲時出現特應性體質, 40%不出現特應性體質;過敏性喘息:許多發展為過敏性哮喘的兒童,其第一次喘息出現於6歲以前,可分為2種亞型: (1)早發過敏性喘息,即以前所稱的持續性喘息,喘息出現於3歲內。(2)晚發過敏性喘息,即以前的晚期喘息,喘息發生於3歲後。
生後3歲內出現的喘息是否以後發展為哮喘, castro-rodriguez等[21]對臨床醫師比較容易得到的6個參數(喘息頻率、濕疹史、父母哮喘史、過敏性鼻炎、嗜酸細胞增多、喘息由非上感引起)進行分析,提出了哮喘預測指標評估,見表1
RSV毛支中不僅存在著TH1/TH2免疫應答的失衡,而且RSV感染後可導致趨化因數分泌增加[14],如 RANTES和MIP-1α、IL-8增加,這些趨化因數對淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等具有顯著趨化和啟動作用,我們先前的動物研究均顯示RANTES、MIP-1α、IL-8在哮喘的發病中起了重要作用[15, 16],因此RSV感染後促進了氣道炎症和氣道高反應性的發生。
5. 環境影響
環境是毛支進展為哮喘的又一重要促發因素。病毒感染後引起的氣道感染性炎症破壞了氣道粘膜上皮的完整性,削弱了對變應原和刺激物的防禦能力,增加了氣道致敏的機率和程度,可導致特應徵的出現,特別是那些免疫易感兒。出生後2年內暴露于變應原的患兒較2年後暴露的患兒在兒童期更易發展為哮喘;而從出生後預防性地減少房塵蟎的接觸,則可降低學齡期哮喘及過敏的發生[17]。同時環境因素還通過遺傳因素起作用,不同的環境因數通過增加或降低易感基因的外顯率而影響哮喘和變態反應的遺傳易感性。
目前已證實被動吸煙是促發哮喘的重要誘因,母孕期吸煙史及生後的被動吸煙與後代發生哮喘及變應性疾病明顯相關,尤其是6歲內發生喘息和哮喘的一個高危因素[18]。因此胎兒期和嬰幼兒期環境及其他相關因素暴露對哮喘的發生起著關鍵性的作用。
6. 餵養方式
嬰兒的餵養方式對變態反應和哮喘的發生也起了重要作用。母乳餵養嬰兒可減少日後哮喘及變應性疾病發生,人乳含有大量具有活性的免疫因數如SIgA、活性溶菌酶和乳鐵蛋白等, 能增強嬰兒抗病能力,因此目前提倡6月齡以下的嬰兒純母乳餵養。但近來報導對有特應性體質的母親和患兒,情況可能並非如此,Wright等[19]發現,有特應性體質(皮膚點過敏原點刺試驗陽性)嬰兒和哮喘病史的母親,單純母乳餵養4個月或以上者,將增加6歲時哮喘患病率(OR 8.7, 95% CI 3.4-22.2)。
7. 其他
除上述幾方面外,還存在許多因素可對毛支進展為哮喘造成影響。如早產兒、低體重兒本身是病毒感染的一個危險因數,同時又是促發特異性體質的危險因數。在青春期前男性嬰兒也是發展哮喘的的一個危險因數。發病前肺功能低下的嬰兒在病毒感染後會顯著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。一個前瞻性研究顯示,在3歲內有肺功能低下者,大多在成年早期發生哮喘[20],故早期肺功檢測能在一定程度上預測哮喘發生。
三、嬰幼兒喘息發展為哮喘的臨床預測指標
毛支後可引起嬰幼兒反復喘息,嬰幼兒喘息根據美國Tuscon的資料[5]主要有3 種臨床類型。暫時性嬰兒喘息:3歲內出現喘息,至3歲後無喘息發作;非過敏性喘息:3歲內有伴喘息的下呼吸道感染發生, 3歲後仍有喘息發作,又稱為持續性喘息,此型患兒存在著異基因, 約60%患兒至6歲時出現特應性體質, 40%不出現特應性體質;過敏性喘息:許多發展為過敏性哮喘的兒童,其第一次喘息出現於6歲以前,可分為2種亞型: (1)早發過敏性喘息,即以前所稱的持續性喘息,喘息出現於3歲內。(2)晚發過敏性喘息,即以前的晚期喘息,喘息發生於3歲後。
生後3歲內出現的喘息是否以後發展為哮喘, castro-rodriguez等[21]對臨床醫師比較容易得到的6個參數(喘息頻率、濕疹史、父母哮喘史、過敏性鼻炎、嗜酸細胞增多、喘息由非上感引起)進行分析,提出了哮喘預測指標評估,見表1