阿爾茨海默病的病因

1.遺傳素質和基因突變 10%的AD患者有明確的家族史， 尤其65歲前發病患者， 故家族史是重要的危險因素， 有人認為AD一級親屬80～90歲時約50%發病， 風險為無家族史AD的2～4倍。 早發性常染色體顯性異常AD相對少見， 目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因， 與FAD發病有關的基因包括21號、14號、1號和19號染色體。 迄今發現， FAD是具有遺傳異質性的常染色體顯性遺傳病。

2.神經遞質 AD患者海馬和新皮質的乙醯膽鹼和膽鹼乙醯轉移酶(ChAT)顯著減少， Ach由ChAT合成， 皮質膽鹼能神經元遞質功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一。

Meynert基底核是新皮質膽鹼能纖維的主要來源， AD早期此區膽鹼能神經元減少， 是AD早期損害的主要部位， 出現明顯持續的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴重性、老年斑數量增多及杏仁核和腦皮質神經原纖維纏結的數量有關。 但對此觀點尚有爭議。 AD患者腦內毒蕈堿M2受體和煙鹼受體顯著減少， M1受體數相對保留， 但功能不全， 與G蛋白第二信使系統結合減少;此外， 也累及非膽鹼能遞質， 如5-羥色胺(serotonin， 5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少50%， 生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少， 但這些改變為原發或繼發於神經元減少尚未確定。 給予乙醯膽鹼前體如膽鹼或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿， 或毒蕈堿拮抗藥直接作用於突觸後受體， 並未見改善。
3.免疫調節異常 免疫系統啟動可能是AD病理變化的組成部分， 如AD腦組織B淋巴細胞聚集， 血清腦反應抗體(brain-reactive antibodies)、抗NFT抗體、人腦S100蛋白抗體、β-AP抗體和髓鞘素鹼性蛋白(MBP)抗體增高。 AD的B細胞池擴大， 可能反映神經元變性和神經組織損傷引起的免疫應答。 外周血總淋巴細胞、T細胞和B細胞數多在正常範圍， 許多患者CD4 /CD8 細胞比值增加， 提示免疫調節性T細胞缺損。 AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加， IL-2的生成與病情嚴重性有關。 AD患者外周血MBP和含脂質蛋白(PLP)反應性IFN-γ分泌性T細胞顯著高於對照組， CSF中MBP反應性IFN-γ分泌性T細胞是外周血的180倍， 但這種自身應答性T細胞反應的意義還不清楚。

4.環境因素 流行病學研究提示， AD的發生亦受環境因素影響， 文化程度低、吸煙、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風險;Apo E2等位基因、長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用。

年齡是AD的重要危險因素， 60歲後AD患病率每5年增長1倍， 60～64歲患病率約1%， 65～69歲增至約2%， 70～74歲約4%， 75～79歲約8%， 80～84歲約為16%， 85歲以上約35%～40%， 發病率也有相似增加。 AD患者女性較多， 可能與女性壽命較長有關。 頭顱小含神經元及突觸較少， 可能是AD的危險因素。