哪種治療方案對胃癌有效

胃癌是世界上致死率第二高的癌症， 並且其治療管理， 特別是對於晚期患者的管理近年來進展甚微。 尤其是迄今為止還沒有一種靶向治療的用藥模型整合入治療方案備選選項。 HER2過表達越來越被認為是一種頻繁發生的分子異常現象， 在乳腺癌中受基因擴增的驅動。 越來越多的證據證實HER2過表達在胃癌發生發展中起作用， 它還與預後差和浸潤性強等特徵緊密相關。 此外， 體外和體內胃癌模型的臨床前資料顯示抗HER2治療有顯著性的抗腫瘤效應（特別是直接靶向蛋白的單克隆抗體）。 因此， 一系列臨床試驗開始對不同情境下用不同的試驗設計對抗HER2治療胃癌的潛在有效性進行了探索。

這一評述綜述了HER2治療胃癌的相關理論背景， 臨床前證據， 回顧性臨床分析， 以及中期臨床資料等。

胃癌是世界上最常見的腫瘤， 同時也是致死率第二高的癌症類型。 巴雷特食管和發育不良均與食管腺癌的發生相關， 幽門螺旋桿菌感染、萎縮性胃炎、腸上皮化生、以及發育不良等也與胃腺癌相關。 手術切除是主要的治療方式， 對於早期癌症可以治癒。 然而， 儘管有新的治療策略出現， 如圍手術期化療或輔助化療等， 晚期可切除胃癌或胃食管連接部（GEJ）癌症患者的生存率依然低。

在西方， 大多數胃癌患者診斷時已不可手術。 對於這些患者而言，

全身性化療是主要的治療備選方案， 它能夠不在影響生存品質的同時延長生存時間。 許多單藥和聯合治療方案對於轉移性胃癌的治療也是有效的。 研究觀察到單藥治療的應答率為10%——30%， 而聯合治療為30%——60%。 鉑類化合物， 氟嘧啶、安曲非寧、以及近來的紫杉烷類和依立替康都是最有效的藥物。 雖然隨機試驗驗證了大量化療方案， 但仍然缺乏國家公認的標準療法， 並且關於這些化療方案的選擇仍存在爭議。

晚期胃癌採用姑息治療生存率依然很低。 新療法受到迫切期待。 對癌症相關分子機理的理解不斷加深， 這促進了更加合理的分子靶向治療的發展， 這些分子機理涉及到細胞分化、增殖、和生存。 HER2蛋白（p185， HER2/neu， ErbB-2）是一種185-kDa的跨膜酪氨酸激酶（TK）受體，

同時也是表皮生長因數受體（EGFRs）家族中的一員。 這一家族包含四個成員：HER1 （又稱EGFR）， HER2， HER3 （又名ErbB-3）， 和HER4 （又名ErbB-4）。 這些受體共用相同的分子結構以及細胞外配體結合域， 後者中跨膜區和具有TK活性的細胞內域組成（HER3除外）。 HER2與拓撲異構酶基因臨近， 與鳥類成紅細胞增多症病毒的癌基因v-erbB相關， HER2以致癌基因的身分出現， 呈現高水準的擴增以及蛋白的過表達等特徵。

近來的研究顯示HER2在一系列類型的人類癌症發展中的作用， HER2過表達和/或擴增發現於10%-34%侵襲性乳腺癌並與臨床結局相關， 預示著預後差， 對化療和內分泌治療的應答較差。 HER2過表達或高擴增也常見於結腸癌， 膀胱癌， 卵巢癌， 子宮內膜癌， 肺癌， 以及子宮頸癌和頭頸癌、食管癌、胃癌中。

曲妥珠單抗（赫塞汀）是一種可特異性靶向HER2蛋白的單克隆抗體， 它可直接與這一受體的細胞外域直接結合。 曲妥珠單抗可延長原發性中轉移性HER2陽性乳腺癌患者的生存率。 曲妥珠單抗對乳腺癌患者的有效性促使研究者開始探索它在HER2陽性的其他類型的癌症患者， 包括胃癌患者的抗腫瘤效應。

最近線上發表於Annals of Oncology的一項研究， 旨在對胃或胃食管交界處的腺癌患者的HER2基因擴增進行評估。 曲妥珠單抗已被批准用於人表皮生長因數受體2（HER2）陽性轉移性胃癌患者。 然而， 在這種疾病的自然病程中， 我們對HER2基因的作用相對知之甚少。

針對參加INT-0116/SWOG9008 III期胃癌臨床試驗的患者， 通過其可用的組織標本進行回顧性檢測，

通過FISH檢測HER2基因擴增以及免疫組化法（IHC）檢測HER2過度表達。 原始試驗的目的是：評估術後放化療與單純手術相比的臨床獲益。 通過對258名患者的評估， FISH-HER2基因擴增率為10.9%， 另外148例患者進行IHC檢測， HER2過表達率是12.2%， FISH和IHC之間有90%的一致性。 HER2擴增和治療之間對於無病生存期（P = 0.020）和總生存（P = 0.034）都有顯著的相互作用。 在HER-2無擴增癌症患者中， 接受治療的病人中位OS為44個月， 相比手術組的24個月有顯著提高（P = 0.003）。 在HER2存在擴增的腫瘤患者中， 兩組患者在生存方面沒有顯著差異。

由此可以看出， HER2不表達的患者將從術後放化療的治療中獲益， 包括無病生存期（DFS）和總生存（OS）。