替代療法治療血友病

(一)人FVIII濃縮物：近15年隨著病毒滅活技術的改進(幹熱法-HIV， 有機溶劑加表面活性劑方法-HCV， 二步病毒滅活法-HAV)， 血漿篩選的規範化(PCR)， 血製品的安全性大大提高， 血源傳播性疾病如肝炎， 愛滋病發生率明顯降低。

中純度：含FVIII 1-3U/mg， 每1U/kg可使血漿FVIII水準提高2%， 含VWF， 也可用於VWD治療。 體內半壽期為8-12小時。 副作用：病毒感染， 抗FVIII抑制物產生。

高濃度：含FVIII 50-200U/mg， 利用層析技術製備， 不含VWF。

超高純度：含FVIII 3000U/mg， 利用離子交換層析或單克隆抗體技術製備， 不含VWF，

主要用於FVIII抑制物(中高滴度, 10-30BU)的治療。

(二)重組FVIII濃縮物(rFVIII)：通過基因克隆技術表達， 1990年通過美國FDA批准， 其生物活性，

半壽期與血漿FVIII相似， 安全， 無病毒污染。 但價格昂貴， 也可產生抗體。 目前在加拿大與愛爾蘭幾乎所有血友病患者， 美國70%以上重型HA採用rFVIII治療。 主要用於重型血友病A和抑制物的治療。

第一代rFVIII(全長FVIII)：利用人體白蛋白作為穩定劑。

第二代rFVIII(BDD)：利用蔗糖代替蛋白作為穩定劑， FVIII無B區， 但仍保留其活性， 生化特性基本同血漿製品。 由於不含其他人類蛋白， 無免疫活性， 更安全， 有效。 使用BDD時， 一期法FVIII：C測定低於正常50%， 推薦二期法或發色底物法可得理想結果。

第三代rFVIII：利用鼠單抗， 不含人和動物蛋白， 尚處臨床試驗階段。 未來若干年內， 轉基因方法生產的人血漿製品的產量將大幅度提高， 有望滿足全世界血友病患者的需要。

(三)豬FVIII濃縮物：多數抑制物對豬FⅧ的親和性比對人FⅧ親和性差，

不易與人FⅧ抗體發生交叉反應,， 用於高反應型抑制物且嚴重出血患者的治療。 付作用：輕度發熱， 皮疹， 血小板減少(5%-10%)， 多與劑量有關， 偶爾有變態反應， 未經病毒滅活。 豬與人FⅧ有交叉免疫性， 約30%產生抗豬FⅧ抗體， 造成耐藥。 強調開始足量， 迅速降低抗體， 抗體滴度30U：100-150u/kg 。 最近重組的豬FVIII進入一期臨床試驗：重組人-豬FⅧ混合物利用抗原性較弱的無B區的豬FVIII序列替代人FVIII A2， 活化的肽-A3和C2序列， 以降低免疫原性與抗原性， 可望成為治療抑制物的新製劑。

(四)FVIII旁路製劑-不依賴FVIII/FIX的止血的製劑

其作用原理是繞開內源性凝血途徑， 通過補充外源或共同凝血途徑中所需的凝血因數同樣可達到凝血終點。

(1)凝血酶原複合物(PCC)：含FII，

FIX， FX和FVII， 主要用於血友病B的治療。 PCC (無肝素)還被作為“旁路製劑”廣泛用於產生FVIII抑制物患者出血的治療， 75-125U/kg/次， 有效率50-60%。 可引起血栓， 長期制動如術後患者不主張用。 1974年國際血栓與止血委員會建議每ml PCC中加入5-10U肝素以防止血栓。

(2)啟動的凝血酶原複合物(APCC)：含一定量的“FⅧ抑制物旁路活性“(Factor eight inhibitor bypassing activity， FEIBA)的PCC(亦稱抗抑制物凝血複合物)， 已有兩種產品Autoplex”(Batex hyland) 50U/kg和FEIBA(Immuno)， 50-75U/kg， q8-12h。 用於產生抑制物的血友病A出血的治療， 有效率達40%-60%。 副作用：血栓發生率為1%-2%， 反復大量使用， 肝臟病， 抗凝血酶缺乏時易發生， 如使用3-4次後無效， 則不應再用。