關於PSS的發病機制有四種假說：微血管假說、免疫假說、膠原假說， 後病毒病因假說。 這幾種學說可能結合在一起， 通過免疫細胞、血小板、內皮細胞及成纖維細胞產生的細胞因數、生長因數及其他介質組成的網路系統共同發揮作用。
1、微循環假說
本假說認為PSS 繼發於微血管病變， 原發性內皮損傷導致血管痙攣， 損傷部位血小板黏附、聚集、活化， 發生血管內凝血， 內膜細胞增殖， 富含黏多糖的物質沉積， 導致血管狹窄， 局部組織缺血， 毛細血管滲透性改變， 並通過對鄰近間質成纖維細胞的免疫介導， 增加膠原沉積，
2、免疫假說
大量研究表明， 免疫反應可能是PSS血管損傷和組織纖維化的起因。 臨床上PSS可出現自身免疫性疾病的表現， 如多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡、舍葛籣綜合征和原發性膽汁性肝硬化。 若將人類口腔癌細胞株IIep-2作為底物，
對移植物抗宿主反應的研究， 給免疫調控參與PSS發病機制提供了強有力的證據。 接受骨髓移植的患者生存1～2 年後發生的全身性疾病在臨床病理和血清學方面的異常都與PSS非常相似。
3、膠原合成假說
許多研究證實， 將PSS 患者的單層成纖維細胞進行培養， 能夠產生多於對照組2～4 倍的膠原蛋白和基質多肽， 並且能夠連續傳代。 這些增加的膠原蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原、蛋白多糖、透明質酸和纖維連接素(fibronectin)， 這些物質的mRNA 表達可能通過旁分泌和自分泌途徑產生的細胞因數來調節。 TGF-β、血小板源性生長因數(PDGF)、IL-1 和腫瘤壞死因數α(TNFα)均能刺激成纖維細胞生長， 調節纖維母細胞的膠原產物。 正常的成纖維細胞暴露于PSS 患者的血清後， 與正常對照組相比，
4、後病毒病因假說
最近有證據表明， 抗同分異構酶抗體能識別與後病毒蛋白同源的某種氨基酸序列。 因此提出後病毒病因假說。 這一發現可解釋在PSS患者家族成員中觀察到自身免疫性疾病的高發現象。 自身抗原和後病毒蛋白之間的交叉反應為細胞免疫提供了基礎， 這種細胞免疫直接或間接導致內皮細胞損傷、血管痙攣、凝集反應和組織纖維化。
5、腎損害發病機制
PSS致腎血管損傷的發病機制目前尚不清楚。通過分析目前關於動脈粥樣硬化和器官移植中由於嚴重的內膜增殖而產生的阻塞性血管病的發病機制，本病腎臟硬化症的發病可能涉及到某些免疫紊亂，引起內皮細胞損傷和促有絲分裂原釋放，從而導致合成黏多糖和膠原纖維的細胞移行和增殖。腎臟病理學研究提示，這些病變包括增殖階段和穩定的纖維化階段。腎血管損傷可以重新修復，這可解釋有些PSS 患者腎功能衰竭數月以後可停透析治療，其腎功能可得到自發改善的原因。
目前已清楚，PSS 患者的弓形和小葉間動脈損害並不僅僅由於動脈血壓升高所致。在許多研究中，死於腎功能衰竭的PSS 患者腎臟發生了組織病理學改變，但並未發現血壓升高。大量證據表明，腎迴圈異常伴腎素-血管緊張素系統的活化在腎臟硬化的發病機制中發揮著重要作用：
(1)PSS 高血壓患者的腎活檢或腎切除標本中經常發現腎血管損傷。
(2)伴良性或惡性高血壓的PSS 患者常有腎皮質血流異常和腎動脈造影的異常。
(3)許多PSS 患者在惡性高血壓發生之前常先有血壓增高。已證實這些患者腎素-血管緊張素系統被啟動，且幾乎所有PSS 腎臟危象患者均可出現這種啟動。
(4)有些伴頑固性高血壓和腎素活性增高的PSS 患者，雙側腎切除可使其血壓恢復正常，少數患者其他症狀也得到改善。
(5)抑制腎素釋放和血管緊張素產生的藥物能改善PSS 患者的高血壓症狀，並使少尿症的發生減少。
PSS伴惡性高血壓和腎功能衰竭的一個不常見特徵是其發病突然且迅速進展為少尿症。病理學上表現為雙側腎皮質斑片狀壞死。可以假設，腎皮質血管阻塞性內膜損傷與功能性血管收縮相結合(部分是腎素-血管緊張素系統活化的結果)，導致這種結果。部分堵塞的腎弓形和小葉間動脈因功能性血管痙攣導致完全堵塞，產生缺血性皮質壞死區。這些發現與臨床中所觀察到的惡性高血壓及腎功能衰竭最常見於秋冬季(雷諾現象最常見季節)，以及常見於充血性心力衰竭、心包積液、外傷、貧血、脫水等能引起腎素-血管緊張素系統活化和腎血管收縮的疾病之後一致。PSS蛋白尿的發生機制還不清楚，急性期患者可發生嚴重的腎小球結構改變，導致腎小球毛細血管通透性增加而濾過蛋白質，但尚不清楚血流動力學改變發展到什麼程度才能導致蛋白質漏出，實驗研究表明血管緊張素Ⅱ能誘發蛋白尿。Reilly等用氣相色譜-質譜儀技術檢測了10位PSS患者尿中TXA2和前列環素(PGI)的代謝產物，與健康對照組相比，這些患者血栓烷的主要尿代謝產物血栓烷B2的分泌顯著增多。用足以使指、趾血管收縮的寒冷刺激時，它的分泌進一步增加。患者尿中6-酮-前列腺素F2α 亦增加，採用寒冷刺激後進一步增加。這些資料支援以下假說，即PSS 患者體內血小板啟動(可能位於受損的內皮表面)，寒冷刺激產生的血管收縮物質進一步促進PSS患者體內血小板活化。有報導顯示PSS 患者血漿內皮素水準增加，受到寒冷刺激後進一步增加。內皮素對PSS 患者血管收縮和纖維化等具體作用機制仍在進一步研究。Furchgott的研究指出，在各種刺激下，內皮細胞釋放出一種擴血管物質，使血管平滑肌舒張。已確定這種物質的化學成分是一氧化氮(即EDRF)，它可通過對抗周圍血管收縮因數的作用維持血管張力。當血管內皮細胞受到損傷或內膜增厚時，就像在動脈粥樣硬化中所觀察到的那樣，由刺激反應誘導EDRF 釋放所產生的血管擴張作用減弱。另外，EDRF 活性的缺乏可能導致PSS 患者已有內皮細胞損傷和增殖性內膜損害的血管發生異常收縮反應。
PSS致腎血管損傷的發病機制目前尚不清楚。通過分析目前關於動脈粥樣硬化和器官移植中由於嚴重的內膜增殖而產生的阻塞性血管病的發病機制，本病腎臟硬化症的發病可能涉及到某些免疫紊亂，引起內皮細胞損傷和促有絲分裂原釋放，從而導致合成黏多糖和膠原纖維的細胞移行和增殖。腎臟病理學研究提示，這些病變包括增殖階段和穩定的纖維化階段。腎血管損傷可以重新修復，這可解釋有些PSS 患者腎功能衰竭數月以後可停透析治療，其腎功能可得到自發改善的原因。
目前已清楚，PSS 患者的弓形和小葉間動脈損害並不僅僅由於動脈血壓升高所致。在許多研究中，死於腎功能衰竭的PSS 患者腎臟發生了組織病理學改變，但並未發現血壓升高。大量證據表明，腎迴圈異常伴腎素-血管緊張素系統的活化在腎臟硬化的發病機制中發揮著重要作用：
(1)PSS 高血壓患者的腎活檢或腎切除標本中經常發現腎血管損傷。
(2)伴良性或惡性高血壓的PSS 患者常有腎皮質血流異常和腎動脈造影的異常。
(3)許多PSS 患者在惡性高血壓發生之前常先有血壓增高。已證實這些患者腎素-血管緊張素系統被啟動，且幾乎所有PSS 腎臟危象患者均可出現這種啟動。
(4)有些伴頑固性高血壓和腎素活性增高的PSS 患者，雙側腎切除可使其血壓恢復正常，少數患者其他症狀也得到改善。
(5)抑制腎素釋放和血管緊張素產生的藥物能改善PSS 患者的高血壓症狀，並使少尿症的發生減少。
PSS伴惡性高血壓和腎功能衰竭的一個不常見特徵是其發病突然且迅速進展為少尿症。病理學上表現為雙側腎皮質斑片狀壞死。可以假設，腎皮質血管阻塞性內膜損傷與功能性血管收縮相結合(部分是腎素-血管緊張素系統活化的結果)，導致這種結果。部分堵塞的腎弓形和小葉間動脈因功能性血管痙攣導致完全堵塞，產生缺血性皮質壞死區。這些發現與臨床中所觀察到的惡性高血壓及腎功能衰竭最常見於秋冬季(雷諾現象最常見季節)，以及常見於充血性心力衰竭、心包積液、外傷、貧血、脫水等能引起腎素-血管緊張素系統活化和腎血管收縮的疾病之後一致。PSS蛋白尿的發生機制還不清楚，急性期患者可發生嚴重的腎小球結構改變，導致腎小球毛細血管通透性增加而濾過蛋白質，但尚不清楚血流動力學改變發展到什麼程度才能導致蛋白質漏出，實驗研究表明血管緊張素Ⅱ能誘發蛋白尿。Reilly等用氣相色譜-質譜儀技術檢測了10位PSS患者尿中TXA2和前列環素(PGI)的代謝產物，與健康對照組相比，這些患者血栓烷的主要尿代謝產物血栓烷B2的分泌顯著增多。用足以使指、趾血管收縮的寒冷刺激時，它的分泌進一步增加。患者尿中6-酮-前列腺素F2α 亦增加，採用寒冷刺激後進一步增加。這些資料支援以下假說，即PSS 患者體內血小板啟動(可能位於受損的內皮表面)，寒冷刺激產生的血管收縮物質進一步促進PSS患者體內血小板活化。有報導顯示PSS 患者血漿內皮素水準增加，受到寒冷刺激後進一步增加。內皮素對PSS 患者血管收縮和纖維化等具體作用機制仍在進一步研究。Furchgott的研究指出，在各種刺激下，內皮細胞釋放出一種擴血管物質，使血管平滑肌舒張。已確定這種物質的化學成分是一氧化氮(即EDRF)，它可通過對抗周圍血管收縮因數的作用維持血管張力。當血管內皮細胞受到損傷或內膜增厚時，就像在動脈粥樣硬化中所觀察到的那樣，由刺激反應誘導EDRF 釋放所產生的血管擴張作用減弱。另外，EDRF 活性的缺乏可能導致PSS 患者已有內皮細胞損傷和增殖性內膜損害的血管發生異常收縮反應。
