鈣通道阻滯劑在腎科領域中的應用

鈣通道阻滯劑(CCB)具有良好的降壓作用， 然而它在腎科中的地位一直未得到足夠重視， 正確評價其價值對於指導臨床治療十分必要。

CCB具有良好的降壓作用但不影響腎功能(指血肌酐、血鉀等)， 對腎病中經常伴有的一些代謝障礙包括尿酸、胰島素等影響很小， 同時又可以和多種降壓藥合併使用， 其對急性腎衰、藥物所致腎損害等有效均為腎科醫師所共識。 一些特殊腎病情況包括由缺血再灌注、氨基糖苷、環孢素A以及抗腫瘤藥物順鉑中毒等應用CCB都有其特殊效果。 CCB類藥物和其他幾大類抗高血壓藥物——ACEI、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑等都可以聯合應用。

上述特點也是本類藥物在腎科使用十分廣泛的最重要原因。 然而， 多年來就CCB在腎科領域中的討論遠較阻斷RAS系統的藥物少， 同時也缺乏就各型腎病中以應用CCB為主的大型臨床試驗， 加上與阻斷RAS系統藥物相比， CCB在一些腎病中， 特別是在糖尿病腎病短期降低蛋白尿等效果方面確實不及後者， 因此有時甚至被誤認為對腎病治療有害。 本文將澄清目前常被片面理解的幾個問題。

CCB擴張腎小球入球小動脈， 是否可以造成腎小球內高濾過、高灌注， 從而進一步促進腎臟病的進展? CCB對腎臟血流動力學的影響實際上相當複雜， 一方面CCB是一大類可以阻斷鈣通道的藥物， 主要擴張入球小動脈，

但實際上並不單純擴張入球小動脈， 還或多或少有擴張出球小動脈的作用。 有的CCB如Etonidipine對入球和出球小動脈的作用完全相等。 而另一些常用CCB如非洛地平緩釋片(波依定)、氨氯地平等則對出球小動脈的擴張作用是入球小動脈的一半左右。 此外， 出球和入球小動脈的狀態固然是決定腎小球內跨膜壓的因素， 但全身血壓情況以及擴張出球或入球小動脈以後， 腎臟血流動力學自身調節機制改變等也起重要作用。 有人對腎大部切除、高鹽加去氧皮質酮、自發性高血壓及糖尿病大鼠用CCB治療， 之後用微穿刺法測定決定腎小球血流動力學的各參數。 結果證實， 在全身血壓有效下降的情況下， 雖然用CCB後入球小動脈擴張， 但腎小球跨膜壓仍然下降， 說明使用合適CCB以及充分降壓後， 並不造成高濾過、高灌注。 Epstein在原發性高血壓(EHT)和腎病基礎合併高血壓(RT)的患者中觀察CCB的用後影響， 以對氨基馬尿酸改變(PAH)作為腎血漿流量指標。 結果顯示， 在EHT中隨著血壓下降PAH明顯上升， 而RT中血壓雖然明顯下降但PAH改變很小。 這是因為在EHT時為防止過高血壓傳入腎小球內， 收縮了入球小動脈， 而血壓下降後該作用去除， 恢復了腎血流;而RT時原先入球小動脈已代償擴張， 用CCB後不再進一步擴張， 因此實際上也防止了過高灌注(圖1)。

CCB對蛋白尿的影響 蛋白尿對腎病進展起重要地位。 由於CCB以擴張入球小動脈為主， 所以被誤認為會增加蛋白尿。 而事實上， 蛋白尿發生除血流動力學原因外，

還有許多其他機制參與， 包括濾過膜本身通透性、電荷、濾過後物質在腎小球系膜區的通行情況等。 上述諸因素中除血管緊張素的影響外， CCB也起部分作用。 另外， 蛋白尿的改變還根據對整體腎功能的改變而定。 對以大量蛋白尿為表現的腎病， 短期ACEI治療蛋白尿肯定比CCB好， 但治療較長時間後則未必如此。 有一研究對糖尿病患者用L型及T型CCB6個月後， 蛋白尿也有明顯減少， 證明CCB治療確實也有作用， 但短期觀察則不然。

CCB在腎臟領域中缺乏大型、前瞻、雙盲試驗支持 由於近年來許多關於延緩腎臟疾病進展的一些大型試驗均以ACEI或ARB為中心， 並證明有效， 因此從倫理學角度很難再作單純以CCB為起點對比其他降壓藥的臨床試驗。

但即使在以ACEI、ARB為主的試驗中， CCB的作用並不能除外。 這表現在：首先， 上述試驗中都不僅用一種降壓藥， 其中如RENAAL、MICROHOPE等試驗在ARB或ACEI組中有相當比例的患者同時聯用CCB。 其次， 近年進行了許多ACEI或ARB較對照組有優勢的臨床試驗， 它們為臨床奠定了十分重要的循證醫學基礎， 具有十分重要的價值。 但在這類試驗中試驗組的血壓往往略低於對照組， 這一方面固然反映了這類藥容易達標， 順應性好， 但確實也不能否定血壓降低程度更低可能也是取得更滿意結果的事實(表1)。 另一方面， 即使是在試驗組， 凡試驗過程中血壓下降越低的， 蛋白尿下降也總是相對更滿意、更有效， 提示降壓在其中的重要作用。 最後， 在腎臟病合併高血壓的治療中， 極少患者僅應用一種降壓藥就可以達到靶目標，因此完全強調這些試驗歸功於某一類藥(如ACEI、ARB)可能並不全面。血管緊張素的眾多作用例如升高血壓、促進細胞增生、肥大、促進凋亡、激發氧化應激反應以及促炎症反應等，顯然在高血壓、糖尿病、心血管、腎臟等病變的進展起重要作用。血管緊張素的上述作用很大部份通過一些信號蛋白如MMP、NADPH氧化酶、NFκB、MAPK。上述這些信號蛋白的激發，除血管緊張素Ⅱ外，還同樣可以由另一些刺激所誘發，包括機械壓力增高，炎症因數、化學趨化因數等。因此，在一個病理生理過程中，如果在以血管緊張素為主導的背景下，例如糖尿病腎病，阻斷RAS顯然可望得到十分有針對性的明顯效果。但在另一些RAS不一定占主導地位的病理過程，例如缺血性腎病，以血管內皮障礙為主的腎病、妊娠性腎病，通過CCB可以更好地擴張血管，降低血壓，其結果可能較阻斷RAS更有效。在不少晚期腎病患者的腎組織中會有許多鈣質沉積，可導致腎功能進一步損害，應用CCB顯然也十分合理。

CCB降壓以外的作用 鈣離子參與多種細胞生理活動，包括分泌、運動、傳遞、生長等;也參與許多生長因數的作用過程，因此阻斷過多鈣離子進入到細胞內也必然會阻斷由鈣離子參與的一些過程。上述這些作用有些不一定與血壓改變有關。近期的研究顯示，在腎組織內廣泛存在鈣通道，其中部分在血管緊張素刺激後可開放。例如最近研究發現，腎小球毛細血管上皮足突細胞的鈣通道可能與該處細胞骨架功能有關，從而可能與蛋白尿有關。系膜細胞中如鈣離子濃度過高，可以使大分子物質在該細胞中穿行加快，阻斷該處鈣通道可以減輕因蛋白尿或其他大分子物質通過而致吞噬這些大分子物質過多，從而進一步誘發病變。許多腎實質細胞中鈣離子過多可促使線粒體過度工作，導致反應性氧化產物過多，而用CCB後可起到抗氧化效果。在由高血脂所致的動脈粥樣硬化動物模型中，應用CCB後可改善由乙醯膽鹼所致的血管擴張障礙。令人印象最深刻的是，在轉腎素基因(dTR)小鼠的腎素、血管緊張素高度興奮時，經CCB治療後病變也可減輕，同時過高表達的趨炎症因數也下降，而用一般降壓藥(β受體阻滯劑)或利尿劑則無此作用，說明CCB除降壓外還有很多阻止臟器結構過度重塑的作用。

CCB是包括一大組可阻斷鈣通道的藥物 在治療高血壓的L型CCB中包括雙氫吡啶及非雙氫吡啶兩大類。非雙氫吡啶類可改善腎血流動力學，但降壓作用差，應用後很難達到理想的降壓效果;某些老的雙氫吡啶類CCB雖然降壓快，但作用時間短，不良反應大，也難被廣泛應用。另外，當患者有腎臟疾病同時合併心血管疾病時，非雙氫吡啶類CCB對周圍血管、心臟傳導和收縮情況尤其不利。非洛地平雖為雙氫吡啶類，但降壓作用好而不良反應少，作用時間長，可以良好地控制全天血壓;對於周圍血管的擴張作用與對心肌作用之比有高度的選擇性，比值為118∶1，因此在降壓同時對心臟無不良影響。除此以外，非洛地平在有腎臟損害伴高血壓者降壓效果良好;著名的HOT研究在分析降壓同時對血清肌酐的影響時發現，所有患者的血清肌酐數值以及3個不同降壓目標在3.8年隨訪期間無顯著變化。研究結果顯示，15601例患者中，僅120例患者(0.8%)的基礎肌酐在最後隨訪時>2.0 mg/dl，其中大部分是基礎肌酐>1.5 mg/dl的患者(占該組患者的17.9%)，而原基礎肌酐

總之，CCB良好的降壓、抗氧化、對腎功能影響少等優點，使其在腎科中佔有十分重要的地位。正確認識CCB的各種特點，同時選擇適合不同腎臟疾病的CCB，或以主、或以輔合理應用，將會進一步提高腎臟病治療的水準。

極少患者僅應用一種降壓藥就可以達到靶目標，因此完全強調這些試驗歸功於某一類藥(如ACEI、ARB)可能並不全面。血管緊張素的眾多作用例如升高血壓、促進細胞增生、肥大、促進凋亡、激發氧化應激反應以及促炎症反應等，顯然在高血壓、糖尿病、心血管、腎臟等病變的進展起重要作用。血管緊張素的上述作用很大部份通過一些信號蛋白如MMP、NADPH氧化酶、NFκB、MAPK。上述這些信號蛋白的激發，除血管緊張素Ⅱ外，還同樣可以由另一些刺激所誘發，包括機械壓力增高，炎症因數、化學趨化因數等。因此，在一個病理生理過程中，如果在以血管緊張素為主導的背景下，例如糖尿病腎病，阻斷RAS顯然可望得到十分有針對性的明顯效果。但在另一些RAS不一定占主導地位的病理過程，例如缺血性腎病，以血管內皮障礙為主的腎病、妊娠性腎病，通過CCB可以更好地擴張血管，降低血壓，其結果可能較阻斷RAS更有效。在不少晚期腎病患者的腎組織中會有許多鈣質沉積，可導致腎功能進一步損害，應用CCB顯然也十分合理。

CCB降壓以外的作用 鈣離子參與多種細胞生理活動，包括分泌、運動、傳遞、生長等;也參與許多生長因數的作用過程，因此阻斷過多鈣離子進入到細胞內也必然會阻斷由鈣離子參與的一些過程。上述這些作用有些不一定與血壓改變有關。近期的研究顯示，在腎組織內廣泛存在鈣通道，其中部分在血管緊張素刺激後可開放。例如最近研究發現，腎小球毛細血管上皮足突細胞的鈣通道可能與該處細胞骨架功能有關，從而可能與蛋白尿有關。系膜細胞中如鈣離子濃度過高，可以使大分子物質在該細胞中穿行加快，阻斷該處鈣通道可以減輕因蛋白尿或其他大分子物質通過而致吞噬這些大分子物質過多，從而進一步誘發病變。許多腎實質細胞中鈣離子過多可促使線粒體過度工作，導致反應性氧化產物過多，而用CCB後可起到抗氧化效果。在由高血脂所致的動脈粥樣硬化動物模型中，應用CCB後可改善由乙醯膽鹼所致的血管擴張障礙。令人印象最深刻的是，在轉腎素基因(dTR)小鼠的腎素、血管緊張素高度興奮時，經CCB治療後病變也可減輕，同時過高表達的趨炎症因數也下降，而用一般降壓藥(β受體阻滯劑)或利尿劑則無此作用，說明CCB除降壓外還有很多阻止臟器結構過度重塑的作用。

CCB是包括一大組可阻斷鈣通道的藥物 在治療高血壓的L型CCB中包括雙氫吡啶及非雙氫吡啶兩大類。非雙氫吡啶類可改善腎血流動力學，但降壓作用差，應用後很難達到理想的降壓效果;某些老的雙氫吡啶類CCB雖然降壓快，但作用時間短，不良反應大，也難被廣泛應用。另外，當患者有腎臟疾病同時合併心血管疾病時，非雙氫吡啶類CCB對周圍血管、心臟傳導和收縮情況尤其不利。非洛地平雖為雙氫吡啶類，但降壓作用好而不良反應少，作用時間長，可以良好地控制全天血壓;對於周圍血管的擴張作用與對心肌作用之比有高度的選擇性，比值為118∶1，因此在降壓同時對心臟無不良影響。除此以外，非洛地平在有腎臟損害伴高血壓者降壓效果良好;著名的HOT研究在分析降壓同時對血清肌酐的影響時發現，所有患者的血清肌酐數值以及3個不同降壓目標在3.8年隨訪期間無顯著變化。研究結果顯示，15601例患者中，僅120例患者(0.8%)的基礎肌酐在最後隨訪時>2.0 mg/dl，其中大部分是基礎肌酐>1.5 mg/dl的患者(占該組患者的17.9%)，而原基礎肌酐

總之，CCB良好的降壓、抗氧化、對腎功能影響少等優點，使其在腎科中佔有十分重要的地位。正確認識CCB的各種特點，同時選擇適合不同腎臟疾病的CCB，或以主、或以輔合理應用，將會進一步提高腎臟病治療的水準。