引發原發性膽汁性肝硬化的病因原因沒有統一的意見， 但通常發生於有免疫疾病的患者， 如風濕性關節炎、硬皮病、免疫性甲狀腺炎。 病理學上認為原發性膽汁性肝硬化是由病變引發， 原發性膽汁性肝硬化並不遺傳。
原發性膽汁性肝硬化的病因具體如下：
原發性膽汁性肝硬化在組織病理學上主要表現為小葉間膽管和界板膽管的慢性非化膿性膽管炎。 浸潤的炎症細胞主要為淋巴細胞、漿細胞、嗜酸細胞和組織細胞。 起病時首先累 及匯管區直徑小於70一80μm的小膽管， 其上皮細胞腫脹、不規則，
原發性膽汁性肝硬化I期：
破壞性膽管炎期：有局灶性小葉間及分隔膽管的炎症性破壞， 匯管區有擴大， 有炎症細胞浸潤， 但肝實質未累及。
原發性膽汁性肝硬化Ⅱ期：
膽管增生期：炎症從匯管區侵入肝實質， 有碎屑樣壞死或稱介面性肝炎， 匯管區膽管開始減少， 僅見伴行的動脈小分支， 有膽小管增生， 此期也可見肉芽腫， 肝組織內有銅沉積。
原發性膽汁性肝硬化Ⅲ期：
瘢痕期：匯管區炎症細胞及膽管少或消失， 有纖維化形成， 並從匯管區向肝實質伸展， 此期肉芽腫也不常見。
原發性膽汁性肝硬化Ⅳ期：
肝硬化期：匯管區一匯管區、匯管區一中央區相互連接， 膽淤嚴重， 有結節再生， 此期臨床上可能有門脈高壓。
組織學的進展要經歷許多年。 目前大多數患者確診時已屬晚期， 但確診後他們可度過多年的良性無症狀期。
原發性膽汁性肝硬化發病機制：
90%一95%的PBC患者抗線粒體抗體陽性。 PBC患者的匯管區有T細胞浸潤， 膽管上皮也有細胞毒T細胞， 提示CTL攻擊膽管上皮， 啟動的 T細胞釋放細胞因數造成肝細胞損害， 而抑制性T細胞數目和功能均有降低， 並有HLA—I類抗原上調和HLA一Ⅱ類抗原表達。 這些符合免疫介導的膽管破壞。
