1.一般檢查 部分病人可有貧血， 血紅蛋白降低， 貧血最常見的原因是與慢性炎症有關的增生低下性貧血， 亦可因胃腸道受累導致鐵， 葉酸或維生素B12吸收障礙而繼發缺鐵性貧血或巨幼紅細胞性貧血， 微血管病性溶血性貧血常與腎臟受累有關， 由存在於腎小動脈內的纖維蛋白(fibrin)所引起， 病人可有血嗜酸性粒細胞增多， 血小板升高， 有腎臟受累時出現蛋白尿， 血尿， 白細胞尿和各種管型， 血肌酐， 尿素氮升高， 肌酐清除率下降， 尿17羥， 17酮皮質醇測定值偏低。
病人可有血沉增快， 但C-反應蛋白一般正常， 血清白蛋白降低，
2.免疫學檢查 以人類喉癌細胞(Hep-2)作底物來檢測抗核抗體， 約95%的病人可為陽性， 螢光核型可為斑點型， 核仁型和抗著絲點型(anticentromere)， 其中斑點型和核仁型對硬皮病， 特別是彌漫型硬皮病的診斷較有意義， 抗核仁抗體對硬皮病的診斷相對特異， 可見於20%～30%的病人， 已證實與硬皮病有關的抗核仁抗體為抗RNA多聚酶Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ抗體， 可見於5%～40%的彌漫型硬皮病， 病人心， 腎受累出現率較高， 抗著絲點型抗體可見於50%～90%的CREST綜合征， 60%～80%的局限型硬皮病以及10%的彌漫型硬皮病病人， 偶見有雷諾現象的病人，
對硬皮病診斷有高度特異性的抗核抗體是抗拓撲異構酶Ⅰ抗體， 最初叫做Scl-70抗體(70kD)， 識別核酶DNA拓撲異構酶Ⅰ， 出現於20%～40%的彌漫型硬皮病病人， 被稱作硬皮病的標記抗體， 該抗體與彌漫性皮膚受累， 肺間質性病變和其他內臟器官受累有關， 很少見於其他疾病， 亦不與抗著絲點抗體同時出現。
抗Th RNP(ribonucleoprotein)抗體可出現於14%的局限型硬皮病， 抗PM-Sel抗體， 以前稱作抗PM-1抗體， 可見於25%有局限型硬皮病與多發性肌炎重疊特徵的病人，
50%的病人可有迴圈免疫複合物增高， 補體C3， C4降低， 免疫調節T細胞檢測發現：輔助T細胞(Th， CD4 )數量增多， 抑制T細胞(Ts， CD8 )數量減少， 體外測試淋巴細胞轉化率下降。
3.皮膚毛細血管鏡檢查及血液流變學檢查 在系統性硬化病患者甲根皺襞處， 顯示多數毛細血管袢模糊，
系統性硬化病患者有血液流變學檢測異常， 表現為全血比黏度， 血漿比粘度及全血還原粘度增高， 紅細胞電泳時間延長。
血流圖檢查顯示， 肢端血流速度減慢， 血流量減少， 血管彈性差。
4.組織病理檢查 纖維化和微血管閉塞是系統性硬化病病人所有受累組織和器官的特徵性病理改變。
(1)皮膚病理檢查：早期， 真皮間質水腫， 膠原纖維束腫脹， 膠原纖維間和真皮層小血管周圍有淋巴細胞浸潤,以T細胞為主，
(2)腎臟病理檢查：光鏡下可見特徵性的小弓形動脈和小葉間動脈受累， 表現為內膜增厚伴內皮細胞增生， 呈“洋蔥皮”樣改變， 嚴重時可部分或完全阻塞血管腔， 腎小球常呈缺血性改變， 出現毛細血管腔萎縮， 血管壁增厚， 皺折， 甚至壞死， 腎小管萎縮， 腎間質纖維化。
免疫螢光檢查， 發現血管壁存在纖維蛋白原， 有免疫球蛋白， 主要是IgM以及補體C3沉積。
電鏡顯示腎小球輕度系膜增生和上皮細胞足突融合， 小動脈內皮下顆粒狀沉澱，腎小球基底膜分裂，增厚，皺折，小葉間動脈內膜纖維蛋白原沉積。
5.X線檢查 兩肺紋理增強，或有小的囊狀改變，亦可在下葉出現網狀-結節狀改變，食管，胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動亦減少，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變，指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。
小動脈內皮下顆粒狀沉澱，腎小球基底膜分裂，增厚，皺折，小葉間動脈內膜纖維蛋白原沉積。
5.X線檢查 兩肺紋理增強，或有小的囊狀改變，亦可在下葉出現網狀-結節狀改變，食管，胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動亦減少，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變，指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。
