多發性硬化症（multiple sclerosis，
MS）的發病機理、病因學等方面一直爭議頗多，
但MS的免疫調節障礙是肯定的，
目前MS已普遍被認為是一種中樞神經系統（CNS）的自身免疫性脫髓鞘病，
具有廣泛免疫病理學基礎，
有數種發病類型，
80%的病人起病呈復發-緩解型，
其中80%在發病7～10年後呈進展型，
且病情多發展到較嚴重程度。
除有白質的脫髓鞘病變外，
在MS急性期斑塊和疾病慢性期病灶內也發現軸突缺失。
現推測MS存在炎性和變性兩個時期，
在起病後的進展程度方面，
單純進展性起病者比復發-緩解起病者無臨床改善或進一步惡化。
近年來研究發現不僅臨床類型方面存在著顯著的差異，
而且病理學研究亦提示其病因學的異質性。
遺傳因素在MS中的作用通過對家族性聚集（familial aggregation）的研究被提出，
1972年Jersild等首次報導MS與人類白細胞I類抗原關聯，
隨後通過對雙生子、MS患者的血親罹患本病者的研究及對MS與人類白細胞抗原（human leucocyte antigen,HLA）關聯基因的研究，
表明MS可能是多基因遺傳病，
但究竟各型MS與何種免疫應答相關的抗原基因型相關聯？目前各家報導集中在HLAⅡ類抗原等位基因上，
但仍未完全統一，
且國內有關研究均為小樣本研究。
隨著遺傳流行病學和分子遺傳學研究的進展，
MS病因學包括遺傳和環境因素在MS中的作用將有更全面的瞭解。
遺傳流行病學
以往研究報導MS發病率與高緯度寒冷地區有關，
呈現北方高於低緯度地區，
西方高於亞洲國家的特點。
赤道地區發病率小於1/10萬，
美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳洲的塔斯馬尼亞島和南紐西蘭患病率為40/10萬或更高，
蘇格蘭北部異常發病率可高達300/10萬；亞洲和非洲發病率為5/10萬，
但無單一原因解釋，
推測MS高發人群可能存在著與氣候因素無關的高危發病的遺傳因素。
Kira等認為在低緯度地區，
如：南美洲和非洲，
MS發病率很低，
這與該地區人群中HLA－DR2基因頻率低有關；某些民族如愛斯基摩人、吉普賽人、非洲的班圖人根本就不患MS，
提示遺傳因素在人類MS易感性方面起作用。
對於雙胞胎的一致率（concordance rate）研究也提供了支持MS遺傳因素的證據，
歐洲和北美不同人群患病一致率的研究顯示單合子雙胞胎（monozygotic twin, MZ）為25.3％，
雙合子雙胞胎（dizygotic twin, DZ）為5.4％,非雙生子同胞患病一致率2.9％。
MZ的不全外顯率也反映出非遺傳因素（環境）和機會因數（chance factors）對MS易感性的作用。
MS易感性為MS病人家族中一級、二級、三級親屬中增高的復發風險（recurrence risk）的觀察所證實，
且受諸如‘親源父母（parent of origin）’、起病年齡、‘風險個體（at risk individuals）’性別等因素的影響。
通過對MS病人收養親屬或其表親的研究發現：親緣關係越遠，
MS的發病危險越低。
MS病人的收養子女或者兄妹的發病危險並不高於普通人群，
表明MS的家族性聚集與遺傳因素更為關聯，
而不是環境因素。
另一方面，
這並非完全排除了環境因素，
僅是提示遺傳因素的主要作用。
進一步對MS病人同父異母兄妹（half-siblings）的研究表明：MS的發病風險在其分離、合居時相同，
約為MS病人直系兄妹（full siblings）的1/3 (1.32%：3.46%)。
由於表親僅僅攜帶25%的遺傳信息DNA，
而直系親屬則為50%，
假如一個基因與MS易患性有關，
則表親的發病風險僅為直系親屬的50%，
而在MS遠親中垂直降低的發病風險提示MS存在著多基因遺傳模式。
此外，
約1/5的MS病人有一家族成員受累，
而其餘4/5無家族史而作為散發病例，
推測後者可能對MS具有易感性，
亦可能由於家族其他MS病例未被發現、誤診或病人不知所致。
此外，
由於MS有較低的外顯率，
儘管家族可能存在多個MS易感基因，
僅個人結合了相應的遺傳背景和環境因素而發病。
分子遺傳學
尋找與MS關聯的基因型及進一步分層分析的研究在國外非常活躍，
在許多候選基因的研究過程中，
初期多報導陽性而隨後陰性，
這不僅局限在MS候選基因的研究上，
近來Colhoun等報導95%以上的早期關聯研究不能被重複並且討論了I型錯誤高頻率發生的原因。
儘管如此，
HLA I和II類抗原、T細胞受體α以及CTLA-4基因等已有多次陽性報導。
主要組織相容性複合基因（major histocompatibility complex gene，
MHC或HLA）位於第6號染色體短臂上第2區1號帶和3號帶，
是一緊密連鎖的基因簇，
全長4000kp，
在HLA 4.5×106個堿基對內存在224個的基因，
分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因，
在自我識別和調節各種免疫應答過程中起著重要的作用;許多HLA基因具有多態性，
導致不同的基因型的組合或單倍型產生，
另外，
HLA等位基因的多態性殘基聚集在分子的抗原肽結合套上，
在某種程度上對外來或自身抗原的反應能力及特點是由HLA等位基因的獨特氨基酸序列所決定的，
因此能合理地解釋HLA基因型和自身免疫性疾病易患性之間的關聯，並且這種關聯已經得到證實。
因此能合理地解釋HLA基因型和自身免疫性疾病易患性之間的關聯，並且這種關聯已經得到證實。
