科研：發現可阻斷愛滋病毒形成化合物

斯克裡普斯研究所亞瑟·奧爾森實驗室的研究助理亞曆克斯·L·佩里曼， 用電腦對一種具有多重抗藥性的變異HIV毒株(V82F / I84V)的運動狀況進行了模擬。 結果表明， 抗藥性蛋白酶分子的襟翼比普通蛋白酶分子的襟翼會開放更多， 且更靈活。 當藥物進入活性位點綁定凹槽時， 要關閉襟翼就需要更多的能量， 而目前的藥物卻無法提供這些能量。 其結果是藥物不會停留在綁定位點， 凹槽還是會被HIV蛋白鏈所用， 從而產生新的傳染粒子。

通過模擬實驗， 佩里曼及同事確定了解決該問題的方法。 如同控制剪刀開閉需要在剪刀柄上施力一樣，

佩里曼設想， 新藥物應該能與蛋白酶兩側的可選位點綁定， 從末端抑制襟翼， 給抗HIV藥物以足夠的幫助來關閉襟翼， 使蛋白酶失效。 這些化合物應該是一種“變構片段”， 具有小分子結構， 可轉變分子的力學特性。

蛋白酶抑制劑是愛滋病治療中廣泛使用的藥物之一。 通常情況下， HIV蛋白酶的形狀會表明它的功能。 在自我複製過程中， 病毒會製成一種長的蛋白鏈， 而蛋白酶會將其碎裂為更短的片段， 以使新的HIV病毒粒子最終裝配成功。

蛋白酶分子兩側生有兩個剪刀樣的襟翼， 通過襟翼的開閉來完成從長蛋白鏈上分離出片段的任務。 目前的HIV蛋白酶藥物， 即是模仿HIV蛋白酶鏈的某些區域(如裂解位元點)的形狀，

與蛋白酶中空部位的活性位點綁定， 從而使蛋白酶失去效能， 阻止HIV產生新的傳染粒子。

為找到這種化合物， 在過去幾年裡， 佩里曼研究小組對數百個化合物片段進行了篩選。 他們首先對分子的不同構象進行晶化處理， 然後從這些晶體中篩選出一組片段， 通過斯坦福同步輻射光源(SSRL)來判定它們中哪一個具有所需的結構特點。 最終， 研究人員發現了兩個採樣——片段2-甲基環乙醇和吲哚-6-羧酸。 通過附加x射線結晶實驗證實， 這些片段的確會與蛋白酶的新位點綁定， 從而會改變蛋白酶的結構偏好。

斯克裡普斯研究所的助理教授C·大衛·斯托特指出， 該研究能使科學家窺探到一個對抗HIV蛋白酶的全新藥物設計方法。

研究表明， 蛋白酶分子具有兩個非活性位點綁定凹槽(變構部位)， 可用來開發對抗HIV的耐藥性的新戰略。

佩里曼則稱， 實驗證實了計算模型假設， 即HIV蛋白酶具有除活性位點外的表面凹槽， 可將藥物綁定。 以這些位點為靶點的藥物可使現在的活性位點抑制藥物更有效。 而將非活性位點作為藥物標靶的戰略對其他疾病也有效果， 尤其是當存在基因突變導致抗藥性出現時更是如此。 這兩個新化合物十分微小， 僅是“片段”， 因此目前還不能指望它們成為強力抑制劑。 但這是一個開始， 佩里曼表示， 這一研究結果為開發新型的抗愛滋病藥物奠定了結構基礎。