腫瘤不息不可化療不止

晚期大腸癌因為患者生存期短， 臨床常常是“腫瘤不息， 化療不止”。 實踐證明， 聯合化療雖然能提高晚期大腸癌的近期療效， 但對遠期生存的延長卻很有限。 腫瘤化療歷來主張“效不更方”， 其實， 一個化療方案的療效往往在2～3個週期時最為明顯， 後續的化療多數只能起到鞏固療效、延長腫瘤進展時間(TTP)、無進展生存期(PFS)和生存期(OS)的作用。 臨床為了追求這些評價指標的延長， 即使化療獲益的患者， 大部分緩解時間也都是在周而復始的化療中度過的。 期間常常因為毒副反應而不得不推遲化療或減少藥物劑量，

同時還需要對症和支援治療， 生活品質極差。

治療期限該多長有分歧

那麼， 對於化療後無進展的腫瘤， 治療期限該多長才更為合適?醫生的認識還存在很大分歧。 英國曾對190名醫生做過調查， 結果表明， 30%的醫生在晚期大腸癌化療有效的3個月後會停用化療;50%的醫生在6個月後會停用化療;其餘20%的醫生則會選擇不定期做化療。

針對其他腫瘤的很多研究已經表明， 縮短治療期限會縮短腫瘤的進展時間， 但對生存期卻影響不大。 最近幾個試驗探索了StopandGo的化療模式， 即聯合化療幾個週期後， 停用原方案， 以單藥維持幾個週期或間歇幾個週期不治療， 然後再重復原方案化療的模式。 但費用高、毒性大是制約這些聯合方案連續進行的主要因素。

目前腫瘤學界已認識到， 在追求延長生存期的同時， 還應考慮患者的生活品質。 如果以化療的嚴重毒副作用和患者長期較差的生活品質， 來換取生存期的有限延長， 是不合適的。 但為了避免或減輕毒副作用， 保證生活品質， 而犧牲較長生存期也是不明智的。 因此， 兼顧患者的生活品質是當今大腸癌內科治療的共識。

OPTIMOX1試驗就證明， 晚期大腸癌行FOLFOX7方案化療6個週期後， 停用草酸鉑， 僅以LV5FU2方案維持12個週期， 結果取得了與FOLFOX4連續化療， 直至腫瘤進展相同的近期療效、PFS和生存期。 即單藥維持組因為停用草酸鉑12個週期， 使3、4度神經毒性反應明顯降低。 需要指出的是， 兩個組草酸鉑的劑量強度和5FU/LV的給藥方案均不相同，

可能對療效會有一定影響。

OPTIMOX2試驗表明， 與聯合化療後單藥維持相比， 間歇化療組患者的中位PFS雖然明顯更短(28周vs32周， P=0.01)， 但聯合方案一線化療無進展的PFS， 加上二線再次化療的PFS， 兩組無顯著差異。 對於多模式、分階段治療， DDC是較為合適的療效評價指標。 可以推斷， 間歇治療因為間歇期無治療， 雖然可能導致腫瘤更快進展， PFS更短， 但進展後的再次治療， 又可能彌補對生存期的影響。 同時因間歇期無治療， 患者生活品質較好， 對於腫瘤進展時間的縮短也是一個補償。

另一個試驗以FOLFIRI方案化療4個週期、間歇4個週期的方式， 與連續化療直至腫瘤進展進行比較， 兩組均無顯著差異， 進一步說明這種間歇化療模式的效果。

多數晚期腫瘤經過持續化療後，

最終都將因產生抗藥性而失敗， 或因出現不能耐受的毒副反應而提前停藥。 將來的維持治療將會更多關注非細胞毒藥物， 如信號轉導抑制劑、反義藥物等的作用。 我們的基礎研究證實， EGFR酪氨酸激酶抑制劑IRESSA能在一個相當時間段內， 維持化療藥物在大腸癌細胞內的濃度， 能抑制草酸鉑， CPT-11等誘導的DNA的損傷修復。 所以， 如果在化療起效後序貫給予IRESSA， 這樣的方案理論上是合理的。 為此， 我們對晚期肺癌患者化療獲得PR或MR後， 停止化療， 進行序貫應用IRESSA治療的臨床II期試驗， 與常規化療相比， 初步證明不僅能鞏固化療療效， 而且使近1/4患者的療效提高， 又能避免化療的毒性。

開展針對大腸癌的分子靶向藥物的維持治療無疑將是一個手段，

國外在OPTIMOX1和2試驗的基礎上， 最近已經啟動OPTIMOX3的試驗。

總之， 晚期大腸癌的傳統化療原則正開始動搖， 尤其對於化療已經獲益的晚期大腸癌患者， 應避免過度化療。 因此， 無論是從藥物經濟學還是從醫療倫理學的角度， 探索在聯合化療獲益後5Fu類單藥或分子靶向藥物的維持治療， 甚至探索在聯合化療獲益後停止化療的間歇治療， 以及聯合化療的期限、維持或間歇治療的長短， 都將是今後大腸癌研究的課題。