未經治療的病人在感染一年內最具傳染性， 隨病期延長， 傳染性越來越小， 病期超過4年者， 通過性接觸無傳染性。 亦可通過乾燥的皮膚和完整的粘膜而侵入。 少數可通過接吻、哺乳等密切接觸而傳染， 但必須在接觸部位附有梅毒螺旋體。 由於梅毒螺旋體為厭氧性， 體外不易生存， 且對乾燥極為敏感， 故通過各種器物的間接傳染， 可能性極少。 輸血時如供血者為梅毒患者可傳染于受血者。 先天梅毒是患有梅毒的孕婦通過胎盤血行而傳染給胎兒。
梅毒螺旋體從完整的粘膜和擦傷的皮膚進入人體後，
梅毒侵入人體後， 經過2-3周潛伏期(稱第一潛伏期)， 即發生皮膚損害(典型損害為硬下疳)這是一期梅毒。 發生皮膚損害後， 機體產生抗體。 由於免疫的作用， 使梅毒螺旋體迅速地從病灶中消除， 在感染的第24天后， 免疫螢光檢測未發現梅毒螺旋體的存在。 螺旋體大部分被殺死， 硬下疳自然消失， 進入無症狀的潛伏期， 此即一期潛伏梅毒。 潛伏梅毒過去主要用血清試驗來檢測， 現在應用基因診斷能快速、準確的檢測出來。
未被殺滅的螺旋體仍在機體內繁殖，
這時臨床雖無症狀， 但殘存的螺旋體可有機會再繁殖， 當機體抵抗力下降時， 螺旋體再次進入血液迴圈， 發生二期復發梅毒。 在抗生素問世之前， 可以經歷一次或多次全身或局部的皮膚粘膜復發， 且90%的復發是在發病後第一年中。 以後隨著機體免疫的消長， 病情活動與潛伏交替。
在晚期梅毒中， 出現典型的樹膠樣腫， 如無任何症狀， 胸部， 心血管透視檢查和腦脊液檢查陰性， 而僅有梅毒血清試驗陽性， 此時PCR檢測也呈陽性， 則稱為晚期潛伏梅毒。 晚期梅毒常常侵犯皮膚粘膜、骨骼、心血管、神經系統。 也有部分病人梅毒血清滴度下降， 最後轉陰， PCR檢測陰性， 而自然痊癒。
以上所述是未經過任何治療的典型變化， 但是由於免疫差異與治療的影響， 臨床表現差異較大， 有的病人可以終身潛伏， 有的僅有一期表現而無二期症狀， 或僅有三期梅毒症狀。
梅毒的另一個突出特徵是不出現發熱反應。 一期梅毒不出現發熱， 二期梅毒可能有輕度發熱。 梅毒螺旋體對稍高於正常人的體溫非常敏感， 正是由於這一原因， 梅毒螺旋體不存在有致熱物質。 這也是梅毒螺旋體生存所必需的。
二期梅毒損害廣泛者， 一般不發生晚期活動性梅毒;而只有二期梅毒症狀輕者及有慢性病灶者發生三期梅毒。
