梅毒的病因從完整的粘膜和擦傷的皮膚進入人體後， 經數小時侵入附近淋巴結， 2-3日經血液迴圈播散全身， 因此， 早在硬下疳出現之前就已發生全身感染及轉移性病灶， 所以潛伏期的病人或早期梅毒病人血液都具有傳染性。 潛伏期長短與病原體接種的數量成反比， 梅毒的病因一般來說， 每克組織中的螺旋體數目至少達107， 才會出現臨床病灶， 若皮內注射106的螺旋體， 則常在72小時內出現病灶。
給自願者接種， 計算出本病半數感染量(ID50)是57個病原體， 平均接種500-1000個感染的病原體即可造成發病。 人和家兔的實驗接種顯示從接種到出現原發性病灶的時間很少超過6個月，
梅毒侵入人體後， 經過2-3周潛伏期(稱第一潛伏期)， 即發生皮膚損害(典型損害為硬下疳)這是一期梅毒。 發生皮膚損害後， 機體產生抗體， 從兔實驗性梅毒的研究證明， 梅毒初期的組織學特徵是單核細胞侵潤， 在感染的第6天， 即有淋巴細胞浸潤， 13天達高峰， 隨之巨噬細胞出現， 病灶中浸潤的淋巴細胞以T細胞為主， 此時， 梅毒螺旋體見於硬下疳中的上皮細胞間隙中， 以及位於上皮細胞的內陷或吞噬體內， 或成纖維細胞、漿細胞、小的毛細血管內皮細胞之間及淋巴管和局部淋巴結中。
梅毒的病因由於免疫的作用， 使梅毒螺旋體迅速地從病灶中消除， 在感染的第24天后， 免疫螢光檢測未發現梅毒螺旋體的存在。 螺旋體大部分被殺死， 硬下疳自然消失， 進入無症狀的潛伏期， 此即一期潛伏梅毒。 潛伏梅毒過去主要用血清試驗來檢測， 現在應用基因診斷能快速、準確的檢測出來。
未被殺滅的螺旋體仍在機體內繁殖， 大約經6-8周， 大量螺旋體進入血液迴圈， 向全身播散。 引起二期早發梅毒， 皮膚粘膜、骨骼、眼等器官及神經系統受損。 二期梅毒的螺旋體在許多組織中可以見到， 如皮疹內、淋巴結、眼球的房水和腦脊液中， 隨著機體免疫應答反應的建立， 產生大量的抗體， 螺旋體又絕大部分被殺死，
