胃癌化療新藥研究進展

胃癌化療新藥進展

近年來一些新藥陸續進入臨床， 如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服製劑、伊立替康以及奧沙利鉑等。 新一代化療藥物單藥或聯合治療胃癌， 顯示出較好的抗瘤活性。

紫杉烷(taxanes)：主要通過在癌細胞分裂時與微管蛋白結合， 使微管穩定與聚合， 阻斷有絲分裂， 抑制腫瘤生長。 包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。 單藥治療總反應率在17%～29%。 Kornek等[5]聯合應用紫杉醇和順鉑治療胃癌的反應率為44%， 中位生存期為11.2個月。 Kollmannsberger等[6]報導紫杉醇聯合應用順鉑和靜脈持續滴注5?Fu反應率可達51%， 中位生存期達14個月。 Ajani JA 等在Ⅲ期臨床試驗(V325)中將460例有遠處轉移無法切除的胃癌(MGC)隨機分成CF(順鉑、5?Fu)和DCF(順鉑、5?Fu、多西紫杉醇)組進行化療，

並於2005年ASCO會議上公佈了最終結果， DCF化療組的疾病進展時間明顯延長(DCF5.6個月， CF3.7個月， P=0.0004)， 反應率增加(DCF37%， CF25%， P=0.0106)， 總生存期延長(危險率下降23%， P=0.00201)， 二者的毒副作用無明顯差別， 認為DCF可以作為MGC的一線方案。

德國的Thuss?Patience PC等[7]對90例進展期胃癌患者隨機應用DF(多西紫杉醇75mg/m2， d1， 5?Fu 200 mg/m2， d1～21)和ECF化療， 主要的不良反應是消化道症狀和中性粒細胞減少， 但均可耐受。 DF組和ECF組的反應率分別是37.8%和35.6%， 中位生存期分別是9.5個月和9.7個月。 DF應用安全， 避免順鉑的應用而達到了與ECF相似的治療效果。

口服氟脲嘧啶新藥：口服化療的優點是可免除靜脈滴注或深靜脈置管及攜帶輸液泵帶來的不便。 卡培他濱(CAPE， Capecitabine， Xeloda， 希羅達)屬5?Fu前體，

口服後在肝內經羧酸酯酶生成5′?去氧氟胞苷(5′?DFCR)， 再經胞苷脫氨酶作用產生5′?去氧氟脲苷(5′?DFUR)， 在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下產生5?Fu。

其單藥反應率可達19.4%[8]。 韓國的一項II期臨床試驗[9] 評估了聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱的化療療效和安全性。 32例轉移或復發的胃癌患者參與了此項研究， 患者在第1天應用多西紫杉醇(75 mg/m2)， 第1～14天口服卡培他濱(1 000mg/m2 ， 2次/日)每3周為一療程。 患者的總反應率為43.8%(95% CI：0.256～0.619)， 平均有效生存期和總生存期分別為5.07月和8.4月。 主要的不良反應為中性粒細胞減少症(3/4級)占9.7% ， 手足綜合征(2/3 級)占12.9%。 認為聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱對進展期胃癌患者有效， 且耐受性較好。

替吉奧(S?1、TS?1)是FT?207(喃氟啶)的複方口服劑， 其組成比例是喃氟啶(FT?207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸鉀(Oxo)=1∶0.4∶1。

其中CDHP強烈抑制二氫嘧啶脫氨酶(DPD)的活性， 阻止5?Fu的降解;Oxo減少消化道反應達85%～90%。 S?1單藥應用於化療其反應率可高達49% [10]。 日本的一項多中心研究[11]評估了S?1聯合順鉑在治療晚期胃癌中的耐受性和療效。 共有42例患者應用S?1(口服 80 mg/m2·d連續14d)、順鉑(70mg/m2第8d連續24h靜脈滴注)。 總的反應率和2年生存率分別為50%和22.9%， 最常見的白細胞減少(3/4級)發生率為21.4%。 Sato等[12]報導了相同的方案， 總反應率高達73%。

伊立替康(irinotecan, CPT?11)：伊立替康是拓撲異構酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制劑， 能使TOPOⅠ失活， 引起DNA單鏈斷裂， 阻礙DNA複製和RNA合成， 最終抑制細胞分裂。 1994年在日本首次上市， 具有廣譜抗腫瘤活性。 單藥應用總反應率為18.4%～43%[13] 。 I/II期臨床研究[14]顯示聯合應用伊立替康和順鉑治療進展期胃癌， 總反應率為32.5%， 中位生存期為9.6個月。

伊立替康的推薦劑量為60mg/m2， 主要的副作用是中性粒細胞減少症、貧血和腹瀉等。 Kim ST等[15]認為FOLFIRI(伊立替康、5?Fu亞葉酸鈣)作為紫杉烷和順鉑治療無效的二線化療方案， 緩解率達21% (95%CI：0.10～0.32)， 中位生存期自FOLFIRI應用起為7.6個月。 毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反應。

奧沙利鉑(oxaliplatin、L?OHP)：奧沙利鉑是穩定的、水溶性第三代絡鉑類化合物， 通過形成鏈內複合體阻止DNA複製和轉錄。 De Vita F等[16]聯合應用奧沙利鉑、5?Fu和亞葉酸鈣(FOLFOX)治療了61例進展期胃癌。 第1天應用奧沙利鉑， 劑量為85mg/m2;亞葉酸鈣200mg/m2， 靜脈滴注2h後靜脈輸注5?Fu 400mg/m2 ， 然後在22h內滴注完 5?Fu 600mg/m2， 連用2天。 治療總反應率達38%， 中位生存期為11.2月。 一多中心II期臨床試驗[17]聯合應用伊立替康和奧沙利鉑治療進展期胃癌總反應率為50% (95%CI：0.387～0.724)， 中位生存期為8.5個月。

2005年ASCO會議上報導了不同新藥間聯合應用研究結果。 但均為Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗成果， 包括FuFoXIRI(5?Fu、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康)、IP(伊立替康、順鉑)、FOLFIRI(5?FU、亞葉酸鈣、伊立替康)、G?FLIE(吉西他濱、奧沙利鉑、5?Fu、亞葉酸鈣)、XIROX(卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑)、DEC(多西紫杉醇、表阿黴素、卡鉑)等， 試驗對新藥聯合應用時的劑量進行探索， 絕大多數新藥聯合方案患者可以耐受， 並初顯療效， 但對反應率及生存期的影響尚需進一步臨床研究。